Dosierung/Anwendung

Etranacogen Dezaparvovec muss in einem klinischen Behandlungszentrum von einer medizinischen Fachperson mit Erfahrung in der Behandlung der Hämophilie B verschrieben und verabreicht werden.
Auswahl der Patienten
Zur Bestimmung geeigneter Patienten muss vor der Behandlung eine entsprechende Abklärung erfolgen. Diese umfasst folgende Untersuchungen:
·Vorbestehender Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen den Adeno-assoziierten viralen -Vektor Serotyp 5 (AAV5) (siehe Abschnitte «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten», «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»). Zu verwenden ist ein validierter Assay auf neutralisierende Antikörper gegen AAV5, der für Etranacogen Dezaparvovec zugelassen ist.
·Vorliegen von Faktor-IX-Hemmkörpern.Im Falle eines positiven Testergebnisses auf Hemmkörper gegen humanen Faktor IX sollte innerhalb von etwa zwei Wochen ein erneuter Test durchgeführt werden. Wenn sowohl der erste Test als auch der Wiederholungstest positiv ausfallen, sollte der Patient kein Etranacogen Dezaparvovec erhalten.
·Lebergesundheit:
·Enzymtests (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische Phosphatase [ALP] und Gesamtbilirubin). Es wird empfohlen, den ALT-Test mindestens einmal vor der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec zu wiederholen, um den ALT-Ausgangswert des Patienten zu bestimmen.
·Ultraschalluntersuchung und Elastographie der Leber.
Bei radiologischen Auffälligkeiten an der Leber und/oder bei anhaltenden Erhöhungen der Leberenzyme wird empfohlen, einen Hepatologen zu konsultieren, um die Eignung für die Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec abzuklären (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Nur zur einmaligen intravenösen Infusion.
Etranacogen Dezaparvovec wird als Einzeldosis von 2 × 1013 Genomkopien (gc) pro Kilogramm (kg) Körpergewicht (KG) bzw. 2,0 ml/kg KG verabreicht in Form einer intravenösen Infusion nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (isotonische Kochsalzlösung) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Hinweise für die Handhabung»).
Die Berechnung wird folgendermassen durchgeführt:
Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis (in ml) = Körpergewicht des Patienten (in Kilogramm) × 2
Etranacogen Dezaparvovec kann nur einmal verabreicht werden.
Überwachung nach der Verabreichung
Nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec ist eine laufende Überwachung erforderlich. Diese umfasst folgende Untersuchungen:
·Bestimmung der Leberenzyme zur Kontrolle auf erhöhte Werte, die auf eine immunvermittelte Hepatotoxizität hinweisen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kontrollieren Sie die ALT-Werte nach der Anwendung von Etranacogen Dezaparvovec mindestens 3 Monate lang wöchentlich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach 3 Monaten wird empfohlen, die ALT-Werte im ersten Jahr nach der Behandlung alle 3 Monate und im zweiten Jahr nach der Behandlung alle 6 Monate zu testen, danach in jährlichen Abständen während mindestens 5 Jahren im Rahmen einer routinemässigen Beurteilung der Leberfunktion.
·Faktor-IX-Aktivität (z.B. wöchentlich über mindestens 3 Monate) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Kontrollieren Sie bei den Patienten regelmässig die Faktor-IX-Aktivität, insbesondere, wenn exogener Faktor IX verabreicht wird.
·Die Verwendung unterschiedlicher Assay-Reagenzien kann sich auf die Testergebnisse auswirken. Daher sollten bei der Überwachung der Patienten über einen längeren Zeitraum stets derselbe Assay und dieselben Reagenzien verwendet werden.
·Die Anwendung von exogenen Faktor-IX-Konzentraten vor und nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec kann die Bestimmung der endogenen, von Etranacogen Dezaparvovec abgeleiteten Faktor-IX-Aktivität beeinträchtigen.
·Führen Sie bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für ein hepatozelluläres Karzinom regelmässig Alpha-Fetoprotein-(AFP-)Tests und Ultraschalluntersuchungen des Abdomens (z.B. jährlich) durch (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Überwachen Sie die Patienten auf Hemmkörper gegen humanen Faktor IX. Tests nach der Verabreichung sollten durchgeführt werden, wenn die Faktor-IX-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, abnimmt oder wenn eine Blutung nicht unter Kontrolle ist oder erneut auftritt.
Kortikosteroid-Schema
Nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec kommt es zu einer Immunantwort auf Kapsidproteine des Adeno-assoziierten viralen Vektors Serotyp 5 (AAV5) (siehe Abschnitt «Nebenwirkungen»). Dies kann zu einem Anstieg der Lebertransaminasen (Transaminitis) führen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle von über die Normgrenze hinaus oder auf das Doppelte des jeweiligen Ausgangswertes erhöhten ALT-Spiegeln innerhalb der ersten 3 Monate nach der Verabreichung sollte eine Kortikosteroidbehandlung erwogen werden, um die Immunantwort zu dämpfen, z.B. beginnend mit oralem Prednisolon oder Prednison in einer Dosierung von 60 mg/Tag (siehe unten). Mit dem Ausschleichen des Kortikosteroids wird begonnen, sobald die ALT-Werte unter der oberen Normgrenze liegen.
Tabelle 1: Empfohlene Prednisolon-Behandlung, angewendet in klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec:

$ Es können auch zu Prednisolon gleichwertige Arzneimittel verwendet werden. Im Falle eines Versagens der Prednisolon-Behandlung oder bei bestehender Kontraindikation kann auch ein kombiniertes immunsuppressives Regime oder die Anwendung anderer Präparate in Betracht gezogen werden.
Beendigung der kontinuierlichen Routine-Prophylaxe mit exogenem humanem Faktor IX
Es kann mehrere Wochen dauern, bis sich nach der Etranacogen-Dezaparvovec-Infusion eine verbesserte Blutungskontrolle zeigt (siehe Abschnitte «Pharmakokinetik» und «Klinische Wirksamkeit»). Daher kann in den ersten Wochen nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec eine fortgesetzte hämostatische Unterstützung mit exogenem humanem Faktor IX erforderlich sein, um eine ausreichende Abdeckung mit Faktor IX für die erste Zeit nach der Behandlung zu gewährleisten. Um das Ansprechen des Patienten auf Etranacogen Dezaparvovec zu beobachten, wird nach der Verabreichung eine Überwachung der Faktor-IX-Aktivität (beispielsweise wöchentlich über mindestens 3 Monate) empfohlen.
Vorsichtsmassnahmen bei der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels
Dieses Arzneimittel enthält gentechnisch veränderte Organismen. Bei der Vorbereitung oder Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec sollte persönliche Schutzausrüstung, einschliesslich Handschuhe, Schutzbrille, Schutzkleidung und Masken, getragen werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
Hinweise zur Zubereitung und Handhabung, zu den Massnahmen im Falle eines versehentlichen Kontakts und zur Entsorgung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec wurde bei Patienten mit fortgeschrittener Leberfunktionsstörung, einschliesslich Zirrhose, fortgeschrittener Leberfibrose (beispielsweise mit Hinweis auf oder entsprechend einer Erkrankung im METAVIR-Stadium [Meta-Analyse histologischer Daten bei viraler Hepatitis] 3 oder einem Leber-Elastographie-Wert (FibroScan) von ≥9 kPa) oder unkontrollierter Hepatitis B und C, nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie wiesen 8 der 54 Patienten eine Nierenfunktionsstörung auf. Sieben Patienten hatten eine leichte und 1 Patient eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Alle 8 Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sprachen auf die Behandlung mit Etranacogen Dezaparvovec an.
Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec waren 6 ältere Patienten mit Hämophilie B eingeschlossen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie zwischen 68 und 75 Jahre alt waren. Bei diesen Patienten wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec im Vergleich zu Patienten der Altersgruppe von 18 bis 65 Jahre beobachtet; es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec wurden bei Kindern unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Vorbestehende neutralisierende Antikörper gegen den Adeno-assoziierten viralen Vektor Serotyp 5 (AAV5)
In den klinischen Studien mit Etranacogen Dezaparvovec sprachen Patienten auf die Behandlung an, die bei Studienbeginn auf Grundlage des in den klinischen Studien verwendeten Assays einen Titer an vorbestehenden neutralisierenden Antikörpern gegen AAV5 von bis zu 1:678 (entspricht einem Titer von 1:898 im validierten Assay auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich) aufwiesen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etranacogen Dezaparvovec bei Patienten mit Titern an vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern von über 1:678, basierend auf dem in den klinischen Studien verwendeten Assay (entsprechend einem Titer von 1:898 im validierten Test auf neutralisierende AAV5-Antikörper mit erweitertem Messbereich), wurden nicht untersucht. Bei einem Patienten, der im Screening einen Titer von 1:3212 an vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern aufwies (unter Verwendung des Assays für die klinischen Studien), wurde kein Ansprechen auf die Behandlung beobachtet.
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Etranacogen Dezaparvovec wird als intravenöse Einzelinfusion nach Verdünnung der erforderlichen Dosis mit 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung verabreicht:
·Bei Patienten < 120 kg Körpergewicht sollte die Gesamtdosis von Etranacogen Dezaparvovec mit 500 ml 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung im Infusionsbeutel verdünnt werden.
·Bei Patienten ≥120 kg Körpergewicht sollte die Gesamtdosis von Etranacogen Dezaparvovec mit zwei Infusionsbeuteln zu je 500 ml 0,9%iger isotonischer Kochsalzlösung verdünnt werden; dazu wird die Etranacogen-Dezaparvovec-Dosis gleichmässig auf die beiden 500-ml-Infusionsbeutel aufgeteilt.
Das verdünnte Produkt sollte mit einer konstanten Infusionsrate von 500 ml/Stunde (8 ml/min) verabreicht werden.
Etranacogen Dezaparvovec darf nicht als intravenöse Push- bzw. Bolus-Injektion verabreicht werden.
·Im Falle einer Infusionsreaktion während der Verabreichung sollte die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder die Infusion gestoppt werden, um die Verträglichkeit für den Patienten sicherzustellen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn die Infusion gestoppt wird, kann sie mit einer langsameren Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden, sobald die Infusionsreaktion abgeklungen ist.
·Wenn die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion gestoppt und wieder aufgenommen werden muss, sollte die Etranacogen-Dezaparvovec-Lösung innerhalb der Haltbarkeitsdauer der verdünnten Etranacogen Dezaparvovec-Lösung infundiert werden, d.h. innerhalb von 24 Stunden nach Zubereitung der Dosis (siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch»).
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».