Zusammensetzung

Wirkstoffe
Gadopiclenol
Hilfsstoffe
Tetraxetan, Trometamol, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke
Natriumgehalt: Max. 0.46 mg/mL (0.02 mmol/mL) unter Berücksichtigung der variablen Natriumhydroxid-Zusätze.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bei Erwachsenen
ELUCIREM ist ein Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis, das bei Erwachsenen zur Verwendung in der Magnetresonanztomographie (MRT) angezeigt ist, um Läsionen mit abnormaler Vaskularität zu erkennen und sichtbar zu machen
- im ZNS Bereich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
- in anderen Körperregionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
ELUCIREM sollte nur dann angewendet werden, wenn die diagnostische Information bedeutsam ist und mit einer Magnetresonanztomographie ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierung
Die empfohlene Dosis von Gadopiclenol beträgt 0.05 mmol/kg Körpergewicht entsprechend 0.1 mL/kg Körpergewicht für alle Indikationen. Es dürfen keine höheren Dosen als 0.05 mmol/kg Körpergewicht angewendet werden, da die Sicherheit höherer Dosen nicht belegt wurde. Es ist die geringstmögliche Dosis, mit der eine für diagnostische Zwecke ausreichende Kontrastverstärkung erzielt wird, zu verwenden. Die benötigte Dosis sollte anhand des Körpergewichts des Patienten berechnet werden und die nachfolgenden Dosisangaben nicht übersteigen:

Grundsätzlich gilt es bei der Anwendung von Kontrastmitteln die allgemeinen Hygienevorschriften für sterile Lösungen zu beachten (siehe «Sonstige Hinweise»).
Verabreichung
Die empfohlene Dosis wird intravenös als Bolusinjektion verabreicht. Die kontrastverstärkte MRT kann je nach verwendeten Pulssequenzen und Untersuchungsprotokoll kurz nach der
Injektion beginnen. T1-gewichtete Sequenzen sind für kontrastverstärkte Untersuchungen besonders geeignet.
Die intravenöse Verabreichung des Kontrastmittels sollte nach Möglichkeit im Liegen erfolgen. Da erfahrungsgemäss die meisten unerwünschten Wirkungen kurz nach der Verabreichung auftreten, sollte der Patient während und nach der Verabreichung von ELUCIREM mindestens eine halbe Stunde lang beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Besondere Patientengruppen
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ELUCIREM bei Kindern und Jugendlichen ist noch nicht ausreichend nachgewiesen.
Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Eine Dosisanpassung wird nicht als notwendig erachtet. Bei älteren Patienten ist generell Vorsicht geboten.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit einem beliebigen Grad der Nierenfunktionsstörung nicht als notwendig erachtet. ELUCIREM sollte bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Geschätzte Kreatininclearance eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) und bei Patienten in der perioperativen Lebertransplantationsphase nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da die Rate unerwünschter Wirkungen erhöht ist. Der Einsatz ist nur angezeigt, wenn die diagnostischen Informationen wesentlich sind und mit der nicht kontrastverstärkten MRT nicht verfügbar sind. Falls die Anwendung indiziert ist, darf die Dosis von 0.05 mmol/kg Körpergewicht nicht überschritten werden. Während einer MRT-Untersuchung sollte nicht mehr als eine Dosis verwendet werden. Da keine Informationen zur wiederholten Anwendung vorliegen, sollte die ELUCIREM-Injektion nicht wiederholt werden. (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Niereninsuffizienz und nephrogene systemische Fibrose (NSF)»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Gadopiclenol oder einem anderen Inhaltsstoff.
Nicht subarachnoidal (oder epidural) injizieren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypersensitivität
Wie bei anderen Gadolinium haltigen Kontrastmitteln können lebensbedrohliche Hypersensitivitäts- Reaktionen auftreten. Diese können entweder allergisch (anaphylaktisch, wenn sie schwerwiegend sind) oder nicht-allergisch sein. Sie können sofort (innerhalb von 60 Minuten) oder verzögert (bis zu 7 Tage nach Anwendung) auftreten. Anaphylaktische Reaktionen treten sofort auf und können tödlich sein. Sie sind dosisunabhängig, können bereits nach der ersten Dosis des Arzneimittels auftreten und sind oft unvorhersehbar.
Während der Untersuchung ist die Überwachung durch einen Arzt erforderlich. Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Verabreichung des Kontrastmittels sofort abgebrochen und - falls erforderlich - eine spezifische Therapie eingeleitet werden. Ein venöser Zugang sollte daher während der gesamten Untersuchung aufrechterhalten werden. Um sofortige Notfallmassnahmen einleiten zu können, sollte deshalb bei jeder Untersuchung neben den personellen Voraussetzungen für die Notfalltherapie das notwendige Reanimationsmaterial (Sauersoff, Adrenalin, Antihistaminika oder andere Medikamente je nach Komedikation, Infusionsmaterial, Intubations- und Beatmungsmöglichkeit) verwendungsbereit sein. Es ist unerlässlich, mit der Anwendung der Notfallmassnahmen vertraut zu sein. Insbesondere gilt es, den besonderen Umständen in einer MRT-Anlage (schlechte Zugänglichkeit des Patienten, Gefahr hoher Magnetfelder) gerecht zu werden.
Da die meisten unerwünschten Wirkungen erfahrungsgemäss innerhalb von Minuten nach der Verabreichung auftreten, sollte der Patient während und nach der Verabreichung von ELUCIREM mindestens eine halbe Stunde lang beobachtet werden (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen").
Patienten mit allergischer Veranlagung, Asthma oder einer anamnestisch bekannten Kontrastmittelreaktion haben ein erhöhtes Risiko für eine Reaktion. Vor der Injektion eines Kontrastmittels sollte der Patient deshalb über bestehende Allergien (z.B. Heuschnupfen, Kontrastmittelunverträglichkeit, Urtikaria), Asthma oder andere Risiken befragt werden. Die Symptome eines bestehenden Asthmas können sich infolge der Kontrastmittelinjektion verschlimmern. Bei solchen Patienten sollte die Entscheidung zur Anwendung von ELUCIREM nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen werden.
Niereninsuffizienz und nephrogene systemische Fibrose (NSF)
Es wird empfohlen, vor der Anwendung von ELUCIREM bei allen Patienten das Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung mit Hilfe von Labortests abzuklären.
Im Zusammenhang mit der Anwendung einiger Gadolinium-haltiger Kontrastmittel wurde bei Patienten mit akuter oder chronischer schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 mL/min/1.73 m2) über eine Nephrogene Systemische Fibrose (NSF) berichtet.
Ein besonderes Risiko besteht zudem bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, da die Inzidenz eines akuten Nierenversagens in dieser Gruppe hoch ist. Da die Möglichkeit besteht, dass mit ELUCIREM eine NSF auftritt, sollte es daher bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und bei Patienten in der perioperativen Phase einer Lebertransplantation nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden und nur dann, wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer MRT ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann.
Eine Hämodialyse kurz nach der Anwendung von ELUCIREM kann nützlich sein, um es aus dem Körper zu entfernen. Es gibt keine Hinweise dafür, dass die Einleitung einer Hämodialyse zur Prävention oder Behandlung einer NSF bei nicht bereits dialysierten Patienten geeignet ist.
Ältere Patienten
Da die renale Elimination von ELUCIREM im Alter abnehmen kann, ist eine sorgfältige Abklärung eines renalen Funktionsverlusts bei Patienten im Alter von über 65 Jahren besonders wichtig.
Fehlende Langzeiterfahrung
ELUCIREM wurde in klinischen Studien an Patienten in maximal einmaliger Dosis untersucht. Es liegen keine Daten zur wiederholten Anwendung und keine Langzeiterfahrungen mit ELUCIREM vor.
Eingeschränktes Patientenkollektiv
ELUCIREM wurde in zwei Phase-III-Studien (ZNS: GDX-44-010, andere Körperregionen: GDX-44-011) untersucht. Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion (eGFR <30 mL/min/1.73m²) und Patienten mit kongestivem Herzversagen Klasse III/IV (NYHA) waren von beiden Studien ausgeschlossen. Patienten mit inflammatorischen Erkrankungen des ZNS (z.B. Patienten mit einem akuten Multiplen Sklerose Schub, usw.) waren von der Studie GDX-44-010 ausgeschlossen. Patienten mit inflammatorischen Erkrankungen oder Entzündungen (z.B. Pankreatitis) waren von der Studie GDX-44-011 ausgeschlossen. Zur Untersuchung anderer Körperregionen liegen zu kleine Patientenkollektive für einzelne Körperregionen und Organsysteme vor, um statistisch robuste Aussagen zu machen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
ZNS Anfälle
Wie bei anderen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln ist bei Patienten mit erniedrigter Anfallsschwelle besondere Vorsicht geboten. Vorsichtsmassnahmen wie eine enge Überwachung sollten getroffen werden. Alle Massnahmen zur Behandlung eines allfälligen Krampfanfalles sollten verwendungsbereit sein.
Extravasation
Bei der Verabreichung ist auf die intravenöse Injektion zu achten. Im Falle einer Extravasation muss die Injektion sofort abgebrochen werden. Es können lokale Unverträglichkeitsreaktionen auftreten, die einer örtlichen Behandlung und Nachversorgung bedürfen.
Gadolinium-Retention
Nach der Verabreichung von gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln ist Gadolinium noch für Monate respektive Jahre im Gehirn, den Knochen, der Haut und in anderen Organen nachweisbar. Es liegen ungenügende Daten vor (keine Langzeitdaten, keine Daten nach wiederholter Verabreichung von ELUCIREM, wenige Daten bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Verabreichung von ELUCIREM), ob es bei den empfohlenen Dosen von ELUCIREM im Vergleich zu anderen zugelassenen makrozyklischen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln zu vergleichbaren oder abweichenden Gadolinium-Retentionswerten kommt.
Risiken im Zusammenhang mit der intrathekalen Anwendung
Die intrathekale Verabreichung von Kontrastmitteln auf Gadoliniumbasis (GBCAs) kann zu schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen wie Tod, Koma, Enzephalopathie und Krampfanfällen führen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von ELUCIREM wurde bei intrathekaler Anwendung nicht nachgewiesen. ELUCIREM ist nicht für die intrathekale Anwendung zugelassen.
Natriumgehalt
ELUCIREM enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis (berechnet auf der Basis einer 70kg schweren Person), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Interaktionen

Es wurden keine Studien über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
In Anbetracht der Möglichkeit allergischer oder allergoider Unverträglichkeitsreaktionen muss die Einnahme von Präparaten, die sich auf die Notfallbehandlung und kardiovaskuläre Kompensation auswirken können, berücksichtigt werden: z.B. Betarezeptorenblocker, vasoaktive Substanzen, ACE-Hemmer, AT2-Blocker.

Schwangerschaft, Stillzeit

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von ELUCIREM bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Plazentapassage aber ergaben keine Hinweise auf direkte
oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «präklinische Daten») . ELUCIREM sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Anwendung aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.
Stillzeit
Gadoliniumhaltige Kontrastmittel werden in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Bei klinischen Dosen sind deswegen und wegen der geringen Aufnahme aus dem Darm keine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten. Das Stillen sollte für einen Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung von Elucirem unterbrochen werden.
Fertilität
Tierstudien weisen auf keine Beeinträchtigung der Fertilität hin (siehe Abschnitt “präklinische Daten”).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden diesbezüglich keine klinischen Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen, die im Rahmen der klinischen Studien von ELUCIREM auftraten, waren hinsichtlich ihrer Intensität in der Regel leicht bis mittelschwer und vorübergehend. Am häufigsten wurden Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit und Diarrhöe beobachtet.
Die unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und nach Häufigkeit wie folgt aufgelistet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100); selten (≥1/10’000 bis <1/1’000); sehr selten (<1/10’000); unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die nachfolgenden Daten basieren auf den klinischen Studien mit insgesamt 1047 Individuen, die ELUCIREM in einem Dosisbereich von 0.025 mmol/kg bis 0.3 mmol/kg Körpergewicht erhalten haben:

* Siehe ergänzende Beschreibung unten
** Zu den Reaktionen an der Injektionsstelle gehören die folgenden Begriffe: Schmerzen an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Kälte an der Injektionsstelle, Wärme an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle und Erythem an der Injektionsstelle.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Hypersensitivität
Eine Hypersensitivitäts-Reaktion ist eine allgemein bekannte Nebenwirkung von Kontrastmitteln auf Gadoliniumbasis (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"). Eine oder gleich mehrere Symptome können gleichzeitig oder sequenziell auftreten. Meist handelt es sich um Haut-, Atemwegs-, Magen-Darm-, entzündliche-, neurologische und/oder kardiovaskuläre Reaktionen. Erste unerwünschte Arzneimittelwirkungen können ein Warnzeichen für einen beginnenden Schock sein, führen allerdings nur selten zum Tod. Nicht schwerwiegende unerwünschte Reaktionen, die als Anzeichen einer Überempfindlichkeit beurteilt wurden, wurden während der klinischen Prüfungen gemeldet, darunter Sofort- (allergische Dermatitis, Erythem, Dyspnoe, Engegefühl im Hals) und Spätreaktionen (periorbitales Ödem, Hautausschlag, makulopapulärer Hautausschlag und Juckreiz).
Nephrogene systemische Fibrose
Nach der Verabreichung von gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln ist Gadolinium noch für Monate respektive Jahre im Gehirn, den Knochen, der Haut und in anderen Organen nachweisbar. Es liegen ungenügende Daten vor (keine Langzeitdaten, keine Daten nach wiederholter Verabreichung von ELUCIREM, wenige Daten bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Verabreichung von ELUCIREM), ob es bei den empfohlenen Dosen von ELUCIREM im Vergleich zu anderen zugelassenen makrozyklischen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln zu vergleichbaren oder abweichenden Gadolinium-Retentionswerten kommt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die am Menschen getestete maximale tägliche Einzeldosis betrug 0.3 mmol/kg Körpergewicht, was dem Sechsfachen der empfohlenen Dosis entspricht. Bei der klinischen Anwendung wurden bisher keine Vergiftungserscheinungen infolge einer Überdosierung festgestellt. Bei höheren Dosen wurden wenige Fälle einer Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.
ELUCIREM kann durch Hämodialyse entfernt werden. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass eine Hämodialyse zur Prävention einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V08CA12
Wirkungsmechanismus
Die kontrastverstärkende Wirkung wird durch Gadopiclenol vermittelt, einem makrozyklischen nicht-ionischen Gadolinium-Komplex, dessen aktiver Anteil (paramagnetisch) die Relaxationsraten von Wasserprotonen in seiner Umgebung im Körper beschleunigt, was zu einer Zunahme der Signalintensität (Helligkeit) von Geweben in der T1-gewichteten MRT-Bildgebung führt. Dieser Anstieg der Signalintensität kann gleichzeitig zu einer Erhöhung des Bildkontrastes führen. Auf T2/T2* gewichteten Sequenzen kann es zu einer Abnahme der Signalstärke kommen.
Pharmakodynamik
Bei der MRT hängt die Visualisierung von normalem und pathologischem Gewebe zum Teil von geringen Schwankungen der Radiofrequenz-Signalintensität ab, die durch
• Unterschiede in der Protonendichte
• Unterschiede in der Spin-Gitter- oder longitudinalen Relaxationszeit (T1)
• Unterschiede in der Spin-Spin- oder der transversalen Relaxationszeit (T2) bedingt sind.
Wenn Gadopiclenol in ein äusseres Magnetfeld gebracht wird (im Patienten im MRT-Gerät), verkürzt Gadopiclenol sowohl die T1- als auch die T2-Relaxationszeiten im Zielgewebe. Das Ausmass mit dem ein Kontrastmittel die Relaxationsrate von Gewebewasser (1/T1 oder 1/T2) beeinflussen kann, wird als Relaxivität (r1 oder r2) bezeichnet. Gadopiclenol weist aufgrund seiner chemischen Struktur eine hohe molare Relaxivität in Wasser auf. Gadopiclenol kann dank zwei mit dem Gadolinium eng verbundenen Wassermolekülen mehr Spin-Gitter-Energie austauschen.
Aufgrund seiner hohen Relaxivität kann Gadopiclenol im Vergleich zu anderen unspezifischen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln mit der halben Gadoliniumdosis verabreicht werden, wobei die gleiche Kontrastverstärkung erzielt wird. Die hohe Relaxivität von Gadopiclenol wird ohne In-vivo-Protein-Wechselwirkungen erzielt, da die Relaxivität in physiologischem Medium mit Wasser vergleichbar ist und nur eine geringe Abhängigkeit von der Magnetfeldstärke (0.47 T bis 3.0 T, bei 37°C) aufweist.

Aufgrund seiner makrozyklischen Struktur weist Gadopiclenol sowohl eine hohe thermodynamische als auch kinetische Stabilität auf. In der Tat dauert es im in-vitro Experiment länger bis eine 50 % Dekomplexierung oder Freisetzung bei einem pH-Wert von 1.2 und 37°C erfolgt (die Halbwertszeit beträgt etwa 20 Tage).
Kardiale Elektrophysiologie
Selbst bei einer 6-fachen Gadopiclenol Überdosis (d.h. 0.3 mmol/kg) wurde bei erwachsenen Patienten keine klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
In zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien (GDX-44-010, GDX-44-011) wurden erwachsene Patienten untersucht, die sich einer MRT mit Gadopiclenol (0.05 mmol/kg Körpergewicht) und einer MRT mit Gadobutrol (0.1 mmol/kg Körpergewicht) unterzogen, nachdem vor Studieneinschluss mittels einer MRT- bzw. CT-Untersuchung ein definitiver pathologischer Befund im Bereich des ZNS bzw. in anderen Körperregionen festgestellt worden war. Es wurden keine Patienten mit Symptomen in die beiden Studien eingeschlossen, bei denen keine bildgebende Diagnostik zuvor durchgeführt worden war (MRT- bzw. CT naive Patienten). Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion eGFR (<30 mL/min/1.73m²) und Patienten mit kongestivem Herzversagen Klasse III/IV (NYHA) waren von beiden Studien ausgeschlossen.
Die Studie GDX-44-010 (n=256 Patienten) diente der Untersuchung des ZNS. Darin eingeschlossen waren 5 (n=2.1%) Patienten mit einer Erkrankung des spinalen ZNS. Patienten mit inflammatorischen Erkrankungen des ZNS (z.B. Patienten mit einem akuten Multiple Sklerose Schub, usw.) waren von der Studie ausgeschlossen.
Die Studie GDX-44-011 (n=304 Patienten) diente der Untersuchung anderer Körperregionen (Kopf und Hals, Thorax, Abdomen, Becken und Muskuloskelettales-System). Patienten mit inflammatorischen Erkrankungen oder Entzündungen (z.B. Pankreatitis) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Teststärke der Studie GDX-44-011 war darauf ausgelegt an der Gesamtzahl der 304 Patienten ein statistisch aussagekräftiges Ergebnis für alle Körperregionen zusammen zu erzielen. Die Teststärke der Studie GDX-44-011 war nicht ausreichend, um ein statistisch belastbares Ergebnis für die verschiedenen Körperregionen (Kopf und Hals, Thorax, Abdomen, Becken und Muskuloskelettales-System) oder für einzelne Organe zu belegen.
Visualisierung von Läsionen
Der primäre Endpunkt war die Bewertung der Läsionen-Visualisierung anhand von drei Kriterien (Randabgrenzung, innere Morphologie und Grad der Kontrastverstärkung) durch drei unabhängige, verblindete Auswerter unter Verwendung einer 4-Punkte-Skala. Der Mittelwert der Punktzahlen für jedes der drei Kriterien der Läsionsdarstellung wurde als Summe der Punktzahlen für die bis zu drei repräsentativsten Läsionen geteilt durch die Anzahl aller Läsionen berechnet.
Beide Studien zeigten:
• die Überlegenheit der kombinierten nativen/kontrastverstärkten MRT (gepaart) mit ELUCIREM gegenüber der nativen MRT für alle drei Kriterien der Läsionen-Visualisierung (p < 0,0001 für alle drei Auswerter (n=3 Reader, gepaarte t-Tests bei übereinstimmenden Läsionen).
• die Nicht-Unterlegenheit von Gadopiclenol bei einer Dosis von 0.05 mmol/kg gegenüber Gadobutrol bei 0.1 mmol/kg (p < 0,0001 für alle drei Auswerter, gepaarte t-Tests bei übereinstimmenden Läsionen).
Tabelle Studie GDX-44-010: Visualisierung von ZNS-Läsionen pro Patient je nach Reader:
Vergleich der Nativuntersuchung versus i.v. Gabe von ELUCIREM 0.05 mmol/kg mit den Nativdaten (gepaart)

KQ: Kleinste Quadrate; SF: Standardfehler; KI: Konfidenzintervall.
Nur übereinstimmende Läsionen werden berücksichtigt. Die gemischten Modelle auf der Grundlage des vollständigen Analysesatzes t (N=239) enthalten den Faktor Läsionsvisualisierung als abhängige Variabel, die MRT-Modalität (Nativ- versus KM gestützte MRT) als feste Variabel und den Patienten als Zufallsvariable.
*p<0.0001 resultiert für alle Vergleiche
Tabelle Studie GDX-44-010: Visualisierung von ZNS-Läsionen pro Patient je nach Reader:
Kontrastmittelvergleich: i.v. ELUCIREM 0.05 mmol/kg vs. i.v. Gadobutrol 0.1 mmol/kg

KQ: Kleinste Quadrate; SF: Standardfehler; KI: Konfidenzintervall.
Nur übereinstimmende Läsionen werden berücksichtigt. Die Modelle basierend auf dem Per-Protokoll Set (N=236) schliessen den Läsions-Visualisierungsfaktor als abhängige Variabel, Kontrastmittel und Zeitabstand (MRI 1 oder MRI 2) als feste Variabel, den Patienten als Zufallsvariabel mit ein.
Nicht-Unterlegenheitsmarge: -0.35
*p<0.0001 resultiert für alle Vergleiche
Tabelle Studie GDX-44-011: Visualisierung von Körper-Läsionen pro Patient je nach Reader:
Vergleich der Nativuntersuchung versus i.v. ELUCIREM 0.05 mmol/kg mit Nativdaten (gepaart)

KI: Konfidenzintervall; KQ: Kleinste Quadrate; SF: Standardfehler.
Nur übereinstimmende Läsionen werden berücksichtigt. Die Modelle basierend auf der Grundlage des vollständigen Analysesatzes (N=278) enthalten den Faktor Läsionsvisualisierung als abhängige Variabel, die MRT-Modalität
(Nativ- versus KM gestützte MRT) als feste Variabel und den Patienten als Zufallsvariabel.
*p<0.0001 resultiert für alle Vergleiche
Tabelle Studie GDX-44-011: Visualisierung der Körper-Läsionen pro Patient und Reader:
Kontrastmittelvergleich: i.v. ELUCIREM 0.05 mmol/kg vs. i.v. Gadobutrol 0.1 mmol/kg

KQ: Kleinste Quadrate; SF: Standardfehler; KI: Konfidenzintervall.
Nur übereinstimmende Läsionen werden berücksichtigt.
Die Modelle basierend auf dem Per-Protokoll Set (N=260) schliessen den Läsions-Visualisierungsfaktor als abhängige Variabel, Kontrastmittel und Zeitabstand (MRI 1 oder MRI 2) als feste Variabel sowie den Patienten als Zufallsvariabel mit ein.
Nicht-Unterlegenheitsmarge: -0.35
*p<0.0001 resultiert für alle Vergleiche
Pädiatrische Population
Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten bei Kindern und Jugendlichen vor.

Pharmakokinetik

Absorption
Es liegen keine Humandaten zur oralen Absorption vor.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung wird Gadopiclenol rasch in den extrazellulären Kompartimenten verteilt. Die in-vitro Bindung von 153Gd-Gadopiclenol an menschliche Plasmaproteine ist vernachlässigbar und unabhängig von der Gadopiclenol-Konzentration, da 153Gd-Gadopiclenol nur zu 0,0-1,8% an menschliche Plasmaproteine bindet. Die mittlere Maximalkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUCinf) stiegen proportional zur Dosis (0.025 bis 0.3 mmol/kg Körpergewicht) an. Nach einer Dosis von 0.05 mmol/kg Körpergewicht lag die mittlere (%CV) Cmax bei 525 (13%) µg/ml , die mittlere AUCinf bei 569 (15%) µg*h/ml und das mittlere Verteilungsvolumen Vd bei 12.9 (13%) Litern.
Metabolismus
Eine nachweisbare Biotransformation oder ein Abbau von Gadopiclenol konnten nicht beobachtet werden.
Elimination
Gadopiclenol wird in unveränderter Form rasch über die Nieren durch passive glomeruläre Filtration ausgeschieden. Nach einer Dosis von 0.05 mmol/kg betrugen die mittlere Plasmaeliminations-halbwertszeit bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion 1.5 Stunden, und die Clearance 100 ± 10 mL/min. Die Ausscheidung über den Urin ist der Hauptausscheidungsweg, wobei unabhängig von der verabreichten Dosis bei Nierengesunden etwa 98 % der Dosis nach 48 Stunden mit dem Urin ausgeschieden werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Dialysepatienten
Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung wurden mehr als 90 % der verabreichten Dosis innerhalb von 48 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden etwa 84 % der verabreichten Dosis innerhalb von 5 Tagen mit dem Urin ausgeschieden.
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde Gadopiclenol durch Hämodialyse wirksam aus dem Plasma entfernt, da der prozentuale Rückgang der Blutkonzentrationen am Ende der ersten Hämodialysesitzung 95 bis 98 % und nach der dritten Hämodialysesitzung 100 % betrug.
Tabelle: Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Gadopiclenola,b

a Nach Verabreichung einer einzelnen Gadopiclenol 0.1 mmol/kg Dosis (entsprechend der 2-fachen empfohlenen Dosis).
b eGFR: geschätzter GFR-Wert basierend auf einer Schätzungsformel und angegeben in mL/min. Zur Umrechnung von mL/min/1.73 m2 zu mL/min, multipliziere man mit der individuellen Körperoberfläche und
teile diesen Wert durch 1.73.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Das pharmakokinetische Profil wurde in dieser Population nicht untersucht.
Andere demografische Faktoren
Es wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Gadopiclenol zwischen Männern und Frauen beobachtet.

Präklinische Daten

Auf der Grundlage experimenteller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität sowie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Studien keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Karzinogenitätsstudien wurden keine mit Gadopiclenol durchgeführt.
Toxizitätsstudien mit einmaliger und wiederholter Gabe an neonatalen und juvenilen Ratten (vor und nach dem Abstillen) haben gezeigt, dass Gadopiclenol in allen getesteten Dosierungen (bis zum Achtfachen der maximal empfohlenen Höchstdosis für den Menschen bezogen auf die Exposition) gut vertragen wurde und keine Auswirkungen auf Wachstum, auf die Entwicklung während des Stillens, auf das allgemeine Verhalten oder die sexuelle Reifung hatte.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Keine bekannt.
Auf Grund fehlender Studien, darf ELUCIREM nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Nach Anbruch sollte das Kontrastmittel als unkonservierte Injektionslösung unmittelbar aufgebraucht und allfällige Restmengen vernichtet werden.
Beim Anbruch der Durchstechflaschen mit einem Trokar, der einen Sterilfilter enthält, kann der Inhalt bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur gelagert respektiv klinisch eingesetzt werden. Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichnetem Verfalldatum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Bei Raumtemperatur (15 bis 25°C) lagern.
Die Fertigspritzen sollten nicht dem Frost ausgesetzt werden.
Hinweise für die Handhabung
Hygienehinweise
Grundsätzlich gilt es bei der Anwendung von Kontrastmitteln die allgemeinen Hygienevorschriften für sterile Lösungen zu beachten. Da die Lösungen nicht konserviert sind, sollten die in einem Untersuchungsgang nicht verbrauchten Restmengen verworfen werden.
In Verbindung mit Injektomaten oder Infusomaten sollten zusätzlich die folgenden Hygienemassnahmen befolgt werden: Die Entnahme des Kontrastmittels darf nur mittels eines geschlossenen Systems, welches zumindest über einen Trokar mit Schutzkappe, einen Luftfilter und einen Lueranschluss mit direktem Schlauchanschluss verfügt, erfolgen. Die Durchstechflaschen dürfen nur einmal angestochen werden. Die vom Hersteller der Entnahme- und Fillingsets sowie der Injektomaten verfügten Gebrauchshinweise sollten unbedingt berücksichtigt werden. Die zum Patienten führenden Schlauchverbindungen sollten über hygienegeprüfte Rückflussventile verfügen und jedes Mal ausgetauscht werden. Zumindest am Ende des Tagesprogramms müssen die Restmengen in den Durchstechflaschen, Fertigspritzen wie auch in den Zuleitungsschläuchen verworfen werden.
Patientendokumentation
Das Abziehetikett, welches sich auf den Durchstechflaschen oder den Fertigspritzen befindet, ist zwecks einer besseren Rückverfolgung auf die Patientenakte zu kleben. Die Dokumentation des verwendeten Gadolinium-haltigen Kontrastmittels und der verwendeten Dosis sind sicherzustellen.

Zulassungsnummer

69037, 68791 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflaschen bestehend aus Glastyp I mit Gummistopfen.
Elucirem Injektionslösung in Durchstechflaschen zu 3 ml: 1 [B]
Elucirem Injektionslösung in Durchstechflaschen zu 7.5 ml: 1 [B]
Elucirem Injektionslösung in Durchstechflaschen zu 10 ml: 1 [B]
Elucirem Injektionslösung in Durchstechflaschen zu 15 ml: 1 [B]
Elucirem Injektionslösung in Durchstechflaschen zu 30 ml: 1 [B]
Polypropylen-Plastik-Fertigspritzen (latexfrei) verschlossen mit einem Elastomerkolbenstopfen und einer Elastomerspritze.
Elucirem Injektionslösung in Fertigspritzen zu 7.5 ml: 1 [B]
Elucirem Injektionslösung in Fertigspritzen zu 10 ml: 1 [B]

Zulassungsinhaberin

Guerbet AG, Zürich

Stand der Information

Juli 2023