Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die schwerwiegendste unerwünschte Wirkung, die während der Behandlung mit ELZONRIS auftreten kann, ist ein CLS (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), das bei 18% der Patienten gemeldet wurde. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CLS betrug 6 Tage.
Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥20% der mit ELZONRIS behandelten Patienten auftraten, waren Transaminasenanstiege, Hypoalbuminämie, Thrombozytopenie, Übelkeit, Pyrexie, Fatigue und periphere Ödeme.
Unerwünschte Wirkungen des Grads 3 und höher nach den CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events), die bei >5% der Patienten auftraten, waren Transaminasenanstiege, Thrombozytopenie, Anämie, Kapillarlecksyndrom und Neutropenie.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und bevorzugten Begriffen aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien an Patienten mit Krebserkrankungen des blutbildenden Systems (N=225) festgestellt, darunter 89 Patienten mit BPDCN. In diesen Studien wurde ELZONRIS als Monotherapie in Dosen von 7 μg/kg (12/225, 5%), 9 μg/kg (9/225, 4%) und 12 μg/kg (204/225, 91%) angewendet. Inzidenz und Schwere der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit BPDCN waren mit denen der gesamten untersuchten Population vergleichbar.
Tabelle 3: Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse

a Beinhaltet Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert
b Beinhaltet Synkope und and Präsynkope
c Beinhaltet Enzephalopathie und metabolische Enzephalopathie
d Beinhaltet verschwommenes Sehen und Sehverschlechterung
e Beinhaltet Hypotonie, verfahrensbedingte Hypotonie und orthostatische Hypotonie
f Beinhaltet Flush und Hitzewallung
g Beinhaltet Dyspnoe und Belastungsdyspnoe
h Beinhaltet Übelkeit und Brechreiz
i Beinhaltet Transaminasen erhöht, Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht, erhöhte Leberfunktionswerte, erhöhte Leberenzyme
j Beinhaltet Hyperbilirubinämie und erhöhtes Bilirubin im Blut
k Beinhaltet Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag
l Beinhaltet Knochenschmerzen und Kokzygodynie
m Beinhaltet peripheres Ödem, generalisiertes Ödem, Ödem, periphere Schwellung, Flüssigkeitsretention, Flüssigkeitsüberlastung, periorbitales Ödem, Hypervolämie
n Beinhaltet Fatigue, Asthenie, Lethargie
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Kapillarlecksyndrom
Ein Kapillarlecksyndrom wurde bei 18% (40/225) der Patienten festgestellt, darunter 11% (24/225) mit Grad 2, 4% (10/225) mit Grad 3, 1% (3/225) mit Grad 4 sowie 1.3% (3/225) mit tödlichem Verlauf. Von den Patienten, die nach dem Auftreten eines CLS die Behandlung wieder aufnahmen, kam es nur bei 1 Patienten zum Wiederauftreten des CLS. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CLS war kurz (6 Tage) und bis auf 3 Patienten trat das CLS bei allen erstmals in Behandlungszyklus 1 auf. Bei keinem Patienten trat das CLS erstmals nach Zyklus 2 auf. Die Gesamtinzidenz des CLS war bei Patienten mit BPDCN vergleichbar (21%, 19/89), darunter 14% (12/89) mit Grad 2, 2% mit Grad 3 (2/89), 2% mit Grad 4 (2/89) und 3 Fälle (3%) mit tödlichem Ausgang. Die Patienten müssen vor der Anwendung von ELZONRIS eine adäquate Herzfunktion haben (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hepatotoxizität
ALT- und AST-Anstiege wurden von 40% (90/225) bzw. 39% (87/225) der mit einer ELZONRIS-Monotherapie behandelten Patienten als unerwünschte Wirkungen gemeldet. ALT- und AST-Anstiege ≥Grad 3 wurden bei 18% (40/225) bzw. 19% (42/225) der Patienten gemeldet. Leberenzymanstiege traten bei den meisten Patienten in Zyklus 1 auf und erwiesen sich nach Behandlungsunterbrechungen als reversibel (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei BPDCN-Patienten wurden eine ähnliche Zeit für das Auftreten und eine ähnliche Inzidenz beobachtet, wobei 51% (45/89) der Patienten ALT- und AST-Anstiege als Nebenwirkungen zeigten, wobei ALT- und AST-Erhöhungen ≥Grad 3 bei 28% (25/89) und 29% (26/89) berichtet wurden. Zwei BPDCN-Patienten erfüllten die Laborkriterien für das Hy's Gesetz. In beiden Fällen wurden die Laborwertanomalien in Zyklus 1 festgestellt.
Blutbildanomalien
Thrombozytopenie wurde bei 27% (60/225) der Patienten mit ELZONRIS-Monotherapie und bei 35% (31/89) der BPDCN-Patienten gemeldet. Eine Thrombozytopenie von Grad ≥3 wurde bei 20% (46/225) der Patienten mit ELZONRIS-Monotherapie und bei 26% (23/89) der BPDCN-Patienten gemeldet. Die meisten Thrombozytopenie-Ereignisse wurden in Behandlungszyklus 1 und 2 gemeldet. Neutropenie wurde von 8% (17/225) der Patienten mit ELZONRIS-Monotherapie und von 11% (10/89) der BPDCN-Patienten gemeldet, wobei Ereignisse ≥Grad 3 bei 5% (12/225) bzw. 8% (7/89) gemeldet wurden.
Überempfindlichkeit
Auf Überempfindlichkeit hinweisende Reaktionen wurden bei 19% (42/225) der Patienten mit ELZONRIS-Monotherapie und bei 18% (16/89) der BPDCN-Patienten gemeldet, wobei Ereignisse ≥Grad 3 bei 3% (6/225) bzw. 4% (4/89) gemeldet wurden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immunogenität
Die Immunantwort wurde durch Beurteilung der Bindungsreaktivität gegen Tagraxofusp im Serum (Anti-Drug-Antikörper, ADA) und die Untersuchung neutralisierender Antikörper durch Hemmung der funktionellen Aktivität untersucht. Die Immunantwort wurde mithilfe von zwei Immunassays bewertet. Mit dem ersten Assay wurde die gegen Tagraxofusp (ADA) gerichtete Reaktivität nachgewiesen, und mit dem zweiten Assay die Reaktivität gegen den Interleukin-3 (IL-3)-Teil von Tagraxofusp. Zwei zellbasierte Assays wurden verwendet, um das Auftreten von neutralisierenden Antikörpern durch Hemmung einer zellbasierten funktionellen Aktivität zu untersuchen.
Von den 241 Patienten, die in vier klinischen Studien mit ELZONRIS behandelt wurden:
·wurden 96% (216/224) der Patienten, die für das Vorliegen bereits bestehender ADA zu Studienbeginn vor der Behandlung auswertbar waren, als positiv bestätigt, und 27% waren positiv für das Auftreten neutralisierender Antikörper. Die hohe Prävalenz von ADA zu Studienbeginn war aufgrund einer Diphtherie-Impfung zu erwarten.
·wurden 99% (204/205) der Patienten, die für unter der Behandlung auftretende ADA auswertbar waren, positiv getestet, wobei die meisten Patienten am Ende des 2. Behandlungszyklus mit ELZONRIS einen Anstieg des ADA-Titers zeigten.
·waren 92% (155/169) der ADA-positiven Patienten, die für das Vorliegen neutralisierender Antikörper nach der Behandlung auswertbar waren, positiv für neutralisierende Antikörper.
·wurden 76% (155/205) der Patienten, die für unter der Behandlung auftretende Anti-IL-3-Antikörper auswertbar waren, positiv getestet. Die meisten Patienten wurden im 3. Behandlungszyklus mit ELZONRIS positiv getestet.
·waren 70% (109/155) der Patienten, die positiv auf Anti-IL-3-Antikörper getestet wurden und für das Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern auswertbar waren, positiv für neutralisierende Antikörper.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von ELZONRIS bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen nur begrenzte Daten aus Fallberichten über Patienten im Alter von 2-16 Jahren (Durchschnittsalter 15 Jahre) vor. Für Kinder unter einem Alter von 2 Jahren liegen keine Daten vor.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.