Zusammensetzung

Wirkstoffe
Humaner Alpha1-Proteinase-Inhibitor
Hilfsstoffe
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid zur pH-Einstellung (entspricht insgesamt 149,5 – 195,5 mg Natrium pro Durchstechflasche) und Wasser für Injektionszwecke q.s. 50 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

GLASSIA ist indiziert zur Dauersubstitutionstherapie infolge eines schweren hereditären Mangels an Alpha1-Proteinase-Inhibitor mit klinisch manifestem Lungenemphysem bei Erwachsenen mit Proteinaseinhibitor-Genotyp/Phänotyp (Z, Z), (Z, Null), (Null, Null), (S, Z), (Mmalton, Z) oder (PLowell, Z).

Dosierung/Anwendung

Nur zur intravenösen Infusion
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Alpha1-PI/kg Körpergewicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion.
Die Infusionsgeschwindigkeit soll 0,2 ml/kg Köpergewicht pro Minute nicht überschreiten und richtet sich nach dem Ansprechen und Befinden des Patienten. Für die empfohlene Dosierung von 60 mg/kg werden bei einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,2 ml/kg/min ungefähr 15 Minuten für die Infusion benötigt.
Es wurden keine Studien zur Dosisfindung unter Verwendung von Wirksamkeitsendpunkten durchgeführt.
Ältere Patienten
In die klinischen Studien mit GLASSIA wurden 11 Probanden im Alter ≥65 Jahre aufgenommen. Diese Anzahl von Probanden war nicht ausreichend, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Wie bei allen Patienten sollte auch bei geriatrischen Patienten die Dosierung an ihre Gesamtsituation angepasst sein. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahren sind nicht nachgewiesen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Ein Emphysem als Folge eines angeborenen Mangels an Alpha1-Antitrypsin kommt nur bei Erwachsenen vor.
Art der Anwendung
Nur zur intravenösen Infusion.
GLASSIA bei Raumtemperatur mithilfe eines adäquaten intravenösen Infusionsbestecks verabreichen.
Weitere Instruktionen zur Verabreichung der Lösung finden sich in der Rubrik «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

GLASSIA ist kontraindiziert bei:
• Patienten mit Immunoglobulin-A (IgA)-Mangel mit Antikörpern gegen IgA.
• Patienten mit einer Anamnese von Anaphylaxie oder anderen schweren systemischen Reaktionen auf Alpha1-PI-Präparate.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rauchen ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung eines Emphysems. Daher ist GLASSIA ausschliesslich für nachweisliche Nichtraucher (>6 Monate) bestimmt. Patienten müssen auch andere Risikofaktoren für Lungenerkrankungen meiden (z.B. passives Rauchen, Luftverschmutzung).
Die in Kapitel «Dosierung/Anwendung» aufgeführte empfohlene Infusionsrate ist einzuhalten. Engmaschiges Überwachen der Infusionsgeschwindigkeit während der Verabreichung und Beobachten des Patienten hinsichtlich Anzeichen von infusionsbedingten Reaktionen. Beim Auftreten unerwünschter infusionsbedingter Reaktionen ist die Infusionsgeschwindigkeit zu reduzieren oder gegebenenfalls bis zum Verschwinden der Symptome die Infusion zu unterbrechen. Danach die Infusion mit einer vom Patienten tolerierten Geschwindigkeit wieder aufnehmen, ausser im Falle einer schweren Reaktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Überempfindlichkeitsreaktionen
GLASSIA kann Spuren von IgA enthalten. Bei Patienten mit Antikörpern gegen IgA, die bei selektivem oder hochgradigem IgA-Mangel vorhanden sein können, ist das Risiko für schwere Überempfindlichkeits- und anaphylaktische Reaktionen erhöht. Während der gesamten Infusion sind die Vitalzeichen kontinuierlich zu überwachen und der Patient ist sorgfältig zu beobachten. Beim Auftreten von Überempfindlichkeitssymptomen ist die Infusion abzubrechen und eine geeignete Notfallbehandlung durchzuführen. Zur Behandlung einer akuten anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktion sind Adrenalin und/oder andere supportive Therapien bereitzuhalten.
Übertragbare infektiöse Agenzien
Da dieses Präparat aus menschlichem Plasma hergestellt wird, kann es ein Risiko der Übertragung infektiöser Agenzien bergen, wie bspw. Viren, das Agens der varianten Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJD) und theoretisch das Agens der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD). Dies gilt auch für unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Krankheitserreger. Das Risiko der Übertragung eines infektiösen Agens wurde minimiert dank Screening der Plasmaspender auf frühere Exposition gegenüber bestimmten Viren, Testen auf Vorhandensein bestimmter aktueller Virusinfektionen und durch Inaktivieren und Beseitigen bestimmter Viren während des Herstellungsverfahrens. Trotz dieser Massnahmen können derartige Präparate immer noch humanpathogene Agenzien potenziell übertragen.
Während der klinischen Studien mit GLASSIA wurden keine Serokonversionen für Hepatitis B oder C (HBV oder HCV) oder HIV (humanes Immundefizienz-Virus) oder andere bekannte infektiöse Agenzien berichtet.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält ungefähr 200 mg Natrium pro Flasche zu 50 ml. Dies entspricht 10 % der für eine oder einen Erwachsenen von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu Interaktionen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von GLASSIA bei schwangeren Frauen vor. Es ist auch nicht bekannt, ob GLASSIA bei Verabreichung an schwangere Frauen fetale Schäden verursachen oder die Fruchtbarkeit beeinflussen kann. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit GLASSIA durchgeführt. Aus Vorsichtsgründen soll einen Anwendung von GLASSIA während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob GLASSIA in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung des humanen Alpha1-PI in die Muttermilch wurde an Tieren nicht untersucht. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit GLASSIA verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Die Wirkungen von GLASSIA auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Es wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien mit GLASSIA durchgeführt. Da der Alpha1-PI ein endogenes menschliches Protein ist, wird bei Verabreichung mit der empfohlenen Dosierung nicht mit negativen Auswirkungen auf die Fertilität gerechnet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

GLASSIA hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Als schwerwiegende unerwünschte Wirkung wurde während der klinischen Studien mit GLASSIA Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) beobachtet.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien (bei >0,5% der Infusionen) waren Kopfschmerzen und Infektion der oberen Atemwege.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Beurteilung des Sicherheitsprofils von GLASSIA erfolgte in einer randomisierten, doppelblinden Studie mit aktiver Kontrolle und einer offenen, nicht parallelen Studie mit Dosiseskalation an 65 Probanden mit einem Alpha1-PI-Serumspiegel unter 11 microM vor der Augmentationstherapie. In der randomisierten, doppelblinden Studie mit aktiver Kontrolle erhielten 50 Probanden wöchentliche Infusionen von GLASSIA oder dem Alpha1-PI-Vergleichspräparat Prolastin mit einer Dosierung von 60 mg/kg und insgesamt 12 Dosen. Danach wurden alle in der Studie verbliebenen Probanden während weiteren 12 Wochen nur mit GLASSIA behandelt. Insgesamt erhielten während der Studie 17 Probanden 12 Dosen und 32 Probanden erhielten 22-24 Dosen von GLASSIA (ein Proband mit Randomisierung zum Alpha1-PI-Vergleichspräparat erhielt in den letzten 12 Wochen der Studie keinerlei Behandlung mit GLASSIA). In der offenen, nicht parallelen Studie mit Dosiseskalation erhielten 18 Probanden eine einzelne Infusion von GLASSIA mit der Dosierung 30, 60 oder 120 mg/kg. Die in den zwei Studien behandelte Population war 40-70 Jahre alt, zu 54% männlich und 100 % kaukasisch.
Die folgende Liste unerwünschter Reaktionen beruht auf den Erfahrungen in klinischen Studien. Ihre Aufführung in der nachfolgenden Tabelle entspricht der MedDRA-Systemorgan-Klassifikation (SOC [system organ class] und Niveau „PT“ [Preferred Term]).
Die Häufigkeit wurde gemäss folgender Konvention definiert: „sehr häufig“ (≥1/10); „häufig“ (≥1/100, <1/10); „gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100); „selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000); „sehr selten“ (<1/10‘000) und „nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Exazerbationen der chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
Während des 12-wöchigen Doppelblindversuchs der Phase-II/III-Studie kam es bei 4 Probanden (12 %) zu insgesamt 7 Exazerbationen der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) während der Behandlung mit GLASSIA und bei 5 Probanden (29 %) zu insgesamt 6 Exazerbationen der COPD während der Behandlung mit Prolastin. Siebzehn weitere Exazerbationen bei 14 Probanden (28 %) traten während des 12-wöchigen offenen Behandlungszeitraums mit GLASSIA auf. Die Gesamtrate der pulmonalen Exazerbationen während der Behandlung mit einem der beiden Produkte betrug 1,3 Exazerbationen pro Proband und Jahr.
Die Untersuchung auf virale Marker für HBV, HCV, HIV-1 und HIV-2 zeigte in beiden Studien keine Serokonversionen.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Der Nachweis einer Antikörperbildung ist stark abhängig von der Sensitivität und Spezifität des Tests. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz der Positivität für Antikörper (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, wie die Testmethodologie, Handhabung des Probenmaterials, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und zugrunde liegende Krankheit. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen GLASSIA mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Präparate irreführend sein.
In der doppelblinden, randomisierten Studie mit GLASSIA und aktivem Vergleichspräparat zeigten sich bei einem Patienten zu einem Zeitpunkt (Woche 12) anti-GLASSIA-Antikörper in niedriger Konzentration, die am Ende der Studie (Woche 24) trotz kontinuierlicher GLASSIA-Exposition wieder negativ wurden. Es wurden keine unerwünschten Reaktionen des Immunsystems berichtet.
Die Immunogenität wurde in der zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Probanden mit A1PI-Mangel weiter untersucht. Zwei der 34 Probanden (5,9 %) entwickelten bindende Anti-A1PI-Antikörper. Drei Probanden, bei denen (entweder zu Studienbeginn oder zu einem Zeitpunkt nach der Infusion) bindende Anti-A1PI-Antikörper bestätigt wurden, wurden auf neutralisierende Anti-A1PI-Antikörper untersucht. Zwei der drei Probanden entwickelten neutralisierende Anti-A1PI-Antikörper während der 25-wöchigen Behandlung mit GLASSIA beziehungsweise während der 7 (±3) Tage dauernden Nachbeobachtungsphase nach der Behandlung. Es wurde kein Zusammenhang zwischen den A1PI-Antikörpern und einem immunvermittelten, während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignis (TEAE) oder einem damit verbundenen Abfall der A1PI-Plasmaspiegel festgestellt.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Zuverlässige Schätzungen zur Häufigkeit dieser ausschliesslich nach der Markeinführung beobachteten Reaktionen oder die Ermittlung eines kausalen Zusammenhangs zur Produktexposition sind nicht möglich, da die Nebenwirkungsmeldung freiwillig ist und von Patientenpopulationen unbekannter Grösse erfolgt. Die Häufigkeit dieser UAWs wird daher als «nicht bekannt (ist anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)» eingestuft.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Folgen einer Überdosierung sind unbekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:
B02AB02
GLASSIA ist eine sterile, gebrauchsfertige, flüssige Zubereitung von gereinigtem humanem Alpha1-Proteinase-Inhibitor (Alpha1-PI), auch als Alpha1-Antitrypsin (AAT) bekannt. Die Lösung enthält 2 % aktiven Alpha1-PI in einer Phosphat-gepufferten Salzlösung. Die spezifische Aktivität von GLASSIA beträgt ≥ 0,7 mg funktionelles Alpha1-PI pro mg Gesamtprotein. Mindestens 90 % des Alpha1-PI in GLASSIA liegen in monomerer Form vor, gemessen mittels Grössenausschluss-Chromatographie.
Wirkungsmechanismus
Die Verabreichung von GLASSIA soll Serin-Proteasen wie die neutrophile Elastase (NE) hemmen, welche zum Abbau der Proteinkomponenten der Alveolarwände befähigt ist und die in der Lunge chronisch vorliegt.
Der Alpha1-PI-Mangel ist eine chronische, autosomale, kodominante, erbliche Erkrankung, die durch eine verminderte Konzentration des Alpha1-PI im Blut und in den Lungen gekennzeichnet ist. Rauchen ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung eines Emphysems bei Patienten mit Alpha1-PI-Mangel. Da viele, aber nicht alle Personen mit den schweren genetischen Varianten des Alpha1-PI-Mangels (AAT-Mangel) ein Emphysem entwickeln, ist die Augmentationstherapie mit Alpha1-Proteinase-Inhibitor (human) nur bei Patienten mit hochgradigem Alpha1-PI-Mangel und klinisch manifestem Emphysem angezeigt.
Pharmakodynamik
Die Verabreichung von GLASSIA an Patienten mit Alpha1-PI-Mangel erhöht die Konzentration des in ungenügender Menge vorhandenen Proteins. Gesunde Personen haben einen Alpha1-PI-Spiegel über 22 µM. Der klinische Nutzen des erhöhten Alpha1-PI-Blutspiegels mit der empfohlenen Dosis ist nicht nachgewiesen.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von GLASSIA zur Beeinflussung des Verlaufs eines Lungenemphysems oder von Häufigkeit, Dauer oder Schweregrad pulmonaler Exazerbationen ist nicht in randomisierten, kontrollierten, klinischen Studien nachgewiesen worden.

Pharmakokinetik

Eine prospektive, offene, nicht kontrollierte, multizentrische, pharmakokinetische Studie wurde an 7 Frauen und 11 Männern im Alter von 40 bis 69 Jahren mit angeborenem Alpha1-PI-Mangel durchgeführt. Die Probanden erhielten eine einzelne Dosis von GLASSIA zu 30 mg/kg, 60 mg/kg oder 120 mg/kg. Die Entnahme von Blutproben für die pharmakokinetische Studie erfolgte vor und 5 Minuten nach Abschluss der Infusion und dann nach 1 Stunde, 6 Stunden, 12 Stunden, 24 Stunden, 3 Tagen und 7 Tagen.
Die in der Dosisgruppe 60 mg/kg erhobenen pharmakokinetischen Parameter zeigen folgende Durchschnittswerte mit Standardabweichung :
Absorption
Die Fläche unter der Kurve ins Unendliche extrapoliert (AUC0→∞) ist 2993 ± 490 h*µM. Die Fläche unter der Kurve bis Tag 7 (0-168 h) ist 1979 ± 279 h*µM.
Distribution
Das Verteilungsvolumen ist 3,0 ± 0,3 l.
Metabolismus
Standardbeurteilungen von Metabolismus und Exkretion wurden mit Kamada-AAT nicht durchgeführt, da aus dem Plasma stammende Proteine wie AAT zu inaktiven Proteinarten und letztlich zu Aminosäuren abgebaut werden.
Elimination
Die Clearance beträgt 0,62 ± 0,11 l/Tag. Die gemessene terminale Halbwertszeit (t1/2) war 111 ± 33 Stunden. Jegliche Beurteilung der klinischen Relevanz der in dieser Studie gemessenen Halbwertszeit ist wegen der kurzen Dauer der Blutentnahmen mit Vorsicht zu betrachten.
Linearität/Nicht Linearität
Die mit GLASSIA ermittelten Flächen unter den Kurven (AUC0→∞) waren über den Dosisbereich 30-120 mg/kg linear. Das mittlere Verteilungsvolumen, die Clearance und die terminale Halbwertszeit waren über diesen Dosisbereich ähnlich.

Präklinische Daten

Basierend auf Pharmakologie- und Kurzzeit-Toxizitätsstudien lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Da humaner Alpha1-PI ein physiologischer Bestandteil von menschlichem Blut ist, wird davon ausgegangen, dass keine genotoxischen, karzinogenen oder teratogenen Wirkungen ausgeübt werden bzw. zu erwarten sind.
Genotoxizität / Kanzerogenität / Reproduktionstoxizität
Studien zur Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt.
Weitere Daten
GLASSIA zeigte nach einer einmaligen intravenösen Verabreichung (langsamer Bolus) einer Dosis von 200 mg/kg im Wessler-Kaninchenmodell kein thrombogenes Potenzial.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da es keine Kompatibilitätsstudien gibt, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2°- 8°C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren.
Das Präparat kann bei Raumtemperatur von nicht mehr als 25°C bis zu einem Monat gelagert werden. Nach Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb eines Monats verwenden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Lösung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
Falls die Lösung in einen sterilen Behälter umgefüllt wird, ist sie unmittelbar nach dem Umfüllen zu verwenden.
Hinweise für die Handhabung
GLASSIA sollte von einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.
Zubereitung
1. Aseptische Arbeitsweise anwenden.
2. Das Präparat vor der Infusion Zimmertemperatur annehmen lassen und unmittelbar nach dem Öffnen der Durchstechflasche verabreichen. Falls die Lösung in einen sterilen Behälter umgefüllt wird, ist sie unmittelbar nach dem Umfüllen zu verwenden.
3. Die GLASSIA-Durchstechflasche inspizieren. Die Lösung sollte klar und farblos bis gelblich-grün sein und kann einige wenige Proteinpartikel enthalten. Nicht verwenden, wenn das Präparat trübe ist.
4. GLASSIA allein verabreichen. Nicht mit anderen Wirkstoffen oder verdünnenden Lösungen mischen.
5. Das Präparat eignet sich zur Infusion direkt aus der Durchstechflasche oder nach dem Umfüllen in einen sterilen Behälter zur intravenösen Infusion.
6. Zum Umfüllen des Präparats einen belüfteten Einstechdorn verwenden (nicht beiliegend), um die Lösung aus der Durchstechflasche zu entnehmen. Dann mit einer Transfernadel (nicht beiliegend) die Lösung in den Behälter zur intravenösen Infusion überführen.
7. Falls zur Erreichung der erforderlichen Dosis das Umfüllen mehrerer Durchstechflaschen in einen Infusionsbehälter nötig ist, Schritt 6 jeweils unter Verwendung eines neuen Einstechdorns und einer neuen Transfernadel für jede Durchstechflasche wiederholen.
8. Während der Infusion immer einen 5-Mikron-Inline-Filter verwenden (Mindestdurchmesser des Filters von 32 mm zur Gewährleistung einer optimalen Leistung) nicht beiliegend.
9. GLASSIA bei Raumtemperatur mithilfe eines adäquaten intravenösen Infusionsbestecks verabreichen.
10. Nach der Verabreichung alle offenen Durchstechflaschen, nicht verwendete Lösung und Infusionsbesteck entsorgen.

Zulassungsnummer

68833 (Swissmedic)

Packungen

Infusionslösung 1000 mg (1 x 50 ml) [B]
Eine Packung enthält eine Durchstechflasche zum Einmalgebrauch.

Zulassungsinhaberin

Ideogen AG, Freienbach

Stand der Information

November 2023