Präklinische Daten

Toxizität
Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Alitretinoin wurde an Mäusen und Ratten ermittelt. Die LD50 nach intraperitonealer Applikation betrug >4'000 mg/kg nach 24 Stunden und 1'400 mg/kg nach 10 Tagen. Die ungefähre LD50 nach oraler Applikation betrug bei Ratten 3'000 mg/kg.
Chronische Toxizität
Alitretinoin wurde an Langzeitstudien von bis zu 9 Monaten an Hunden und in 6-monatigen Studien an Ratten getestet. Tägliche Dosen von 0,7 mg/kg, 2 mg/kg und 6 mg/kg wurden an beide Spezies verabreicht. Die Toxizitätszeichen waren dosisabhängig, für Retinoide charakteristisch (übereinstimmend mit den Symptomen einer Hypervitaminose A) und im Allgemeinen spontan reversibel.
Reproduktionstoxizität
Teratogenität
Wie andere Retinoide hat sich Alitretinoin in vitro und in vivo als teratogen erwiesen.
Aufgrund des teratogenen Potentials von Alitretinoin müssen Frauen im gebärfähigen Alter 1 Monat vor, während und 1 Monat nach der Alitretinoin-Therapie strenge Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Fertilität
Alitretinoin wurde in einer Studie zu den Auswirkungen auf Fertilität und frühe Embryonalentwicklung von Ratten getestet. Auch mit der höchsten getesteten Dosis von 10 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter der männlichen und weiblichen Tiere beobachtet, wobei ähnliche Plasmakonzentrationen wie beim Mensch erreicht wurden.
Bei Hunden und Mäusen wurden bei hohen Dosen und/oder nach langdauernder Verabreichung reversible Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane in Form gestörter Spermatogenese und damit assoziierter degenerativer Läsionen der Hoden beobachtet. Bei Hunden betrug der Sicherheitsfaktor (basierend auf AUC) hinsichtlich der Dosis ohne toxische Wirkung auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (NOAEL) 1.6, bezogen auf eine Dosis von 30 mg beim Menschen.
Genotoxizität
Alitretinoin hat sich weder in In-vitronoch in In-vivo-Versuchen als mutagen erwiesen.
Karzinogenität
Alitretinoin wurde in 2-Jahres-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen getestet. Bei höheren Dosen wurde eine dosisabhängige, Retinoid-spezifische Toxizität beobachtet, wobei jedoch kein karzinogenes Potential festgestellt wurde.
Weitere Daten - Phototoxizität
Alitretinoin hat sich in vitro und in vivo als phototoxisch erwiesen.