Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BX
Wirkungsmechanismus
Concizumab ist ein Anti-TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)-Antikörper. TFPI ist ein Faktor-Xa-(FXa)-Inhibitor. Concizumab bindet an TFPI und verhindert so die Hemmung von FXa durch TFPI. Die erhöhte FXa-Aktivität verlängert die Aktivierungsphase der Koagulationskaskade und ermöglicht eine ausreichende Thrombinbildung für eine wirksame Hämostase. Concizumab wirkt unabhängig von FVIII und FIX, und die Wirkung von Concizumab wird durch die Präsenz von FVIII oder FIX inhibierenden Antikörpern nicht beeinflusst.
Concizumab weist keine strukturelle Beziehung oder Sequenzhomologie zu FVIII oder FIX auf und induziert bzw. fördert daher die Entwicklung von direkten Inhibitoren gegen FVIII oder FIX nicht.
Pharmakodynamik
In der Studie NN7415-4311 (Explorer7) ging der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient%) des freien TFPI (nicht an Concizumab gebundenes Plasma-TFPI) bei Patienten unter Prophylaxe mit Concizumab von 88.3 (20%) ng/ml zu Studienbeginn auf 10.7 (105%) ng/ml in Woche 24 zurück und der mittlere Thrombin-Peak stieg in den Bereich des normalen Plasmas.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit wurde bei Hämophilie-A- und Hämophilie-B-Patienten mit Inhibitoren bewertet, wenn alle Patienten im On-Demand-Arm und im Concizumab-Prophylaxe-Arm mindestens 24 bzw. mindestens 32 Wochen lang behandelt worden waren, indem die Anzahl der behandelten spontanen und traumatischen Blutungsepisoden zwischen den Behandlungsarmen verglichen wurde. Der primäre Endpunkt war der Vergleich der annualisierten Blutungsrate (ABR) zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Table 3: Mittlere annualisierte Blutungsrate (ABR) bei Alhemo-Prophylaxe im Vergleich zur On-Demand-Behandlung bei Patienten mit Hämophilie A mit Inhibitoren und Hämophilie B mit Inhibitoren im Alter von ≥12 Jahren

Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall; ABR, annualised bleeding rate;
Die medianen ABRs und die Anzahl der Patienten mit null Blutungen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Table 4: Mediane ABR mit Alhemo Prophylaxe versus On-demand Behandlung in Patienten mit Hämophilie B mit Inhibitoren im Alter von ≥12 Jahren

Abkürzungen: HBwI, Hämophilie B mit Inhibitoren; ABR, annualised bleeding rate; IQR, Interquartilsabstand, 25 % bis 75 %-Perzentile;
aEinschliesslich mit/ohne dauerhaften Behandlungsabbruch innerhalb der ersten 24 Wochen der Behandlung.
Die Blutungsdefinitionen entsprachen den Kriterien der World Federation of Hemophilia.
Weitere Informationen
Immunogenität
In klinischen Studien entwickelten 47 von 185 behandelten Patienten (25 %), die getestet wurden, Anti-Concizumab-Antikörper. Bei 12 der 185 Patienten (6.5 %) wurden neutralisierende Antikörper gegen Concizumab festgestellt. Bei einem Patienten, der die Therapie endgültig absetzte, erreichte der Spiegel des freien TFPI wieder den Ausgangswert, was darauf hindeutet, dass die Wirksamkeit von Concizumab bei diesem Patienten wahrscheinlich durch die neutralisierenden Antikörper beeinträchtigt wurde.
Behandlung von Spontanblutungen in klinischen Studien
Unter Anwendung des Dosierschemas von Alhemo und der Leitlinie zum Umgang mit Spontanblutungen gemäss Rubrik «Dosierung/Anwendung» wurden Blutungen wirksam und sicher behandelt und es wurden keine thromboembolischen Ereignisse beobachtet.