Dosierung/Anwendung

Die Therapie muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie und/oder Blutungsstörungen erfahrenen Arztes eingeleitet werden. Die Therapie muss im nicht blutenden Stadium eingeleitet werden.
Eine Behandlung mit rFVIIa sollte mindestens 12 Stunden und eine Behandlung mit aPCC mindestens 48 Stunden vor Beginn der Therapie mit Concizumab abgesetzt werden.
·Vor Beginn der Behandlung mit Concizumab sollten die Patienten die prophylaktische Behandlung mit Bypass-Mitteln absetzen.
·Die Behandlung mit rFVIIa sollte mindestens 12 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Concizumab und die Behandlung mit aPCC sollte mindestens 48 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Concizumab abgesetzt werden.
·Hämophilie-A-Patienten mit Faktor VIII-Inhibitoren sollten Emicizumab 6 Monate vor Beginn der Behandlung mit Concizumab absetzen.
·Concizumab ist für die Selbstverabreichung durch den Patienten oder durch eine Betreuungsperson (z.B. Eltern) nach entsprechender Schulung durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen.
·Intramuskuläre Injektionen sollten vermieden werden, da diese unbeabsichtigt erfolgen können, insbesondere bei schlanken und jüngeren Patienten, wird bei denen eine Injektion in eine locker gehaltene Hautfalte empfohlen.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Therapieeinleitung
Das empfohlene Dosierungsschema ist eine Initialdosis von 1 mg/kg am ersten Tag, gefolgt von einer anfänglichen Tagesdosis von 0.2 mg/kg, auf die eine individuelle tägliche Erhaltungsdosis nach dem folgenden Schema folgt:
·Tag 1: eine einmalige Initialdosis von 1 mg/kg
·Tag 2 und bis zur individuellen Einstellung der Erhaltungsdosis (siehe unten): einmalig täglich eine Dosis von 0.20 mg/kg
·4 Wochen nach Therapieeinleitung: Messung der Concizumab-Konzentration im Plasma vor der Dosis mittels einem validierten Concizumab-ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay).
·Sobald das Ergebnis der Concizumab-Konzentration im Plasma für Woche 4 vorliegt, wird die individuelle Erhaltungsdosis wie unten in Tabelle 1 angegeben festgelegt.
Erhaltungstherapie
Tabelle 1: Individuelle Erhaltungsdosis auf Basis der Concizumab-Konzentration im Plasma

Concizumab kann zu jedem beliebigen Zeitpunkt des Tages verabreicht werden, es wird jedoch empfohlen, den Patienten zu raten, die Injektion jeden Tag zur gleichen Zeit vorzunehmen, um zu verhindern, dass die Dosen zu dicht beieinander liegen.
Die individuelle Erhaltungsdosis sollte so früh wie möglich (nachdem das Ergebnis der Concizumab-Konzentration im Plasma 4 Wochen nach Therapieeinleitung vorliegt) und nicht später als 6-8 Wochen nach Behandlungsbeginn festgelegt werden. Die individuelle Erhaltungsdosis sollte nur bei Patienten bestimmt werden, die ihre anfängliche tägliche Dosis zuverlässig anwenden. Patienten, die während dieser Dosisfindungsphase aufeinanderfolgende Tagesdosen auslassen, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin informieren, damit vor der Messung der Concizumab-Plasmakonzentrationen ein neuer vierwöchiger ununterbrochener Tagesdosiszeitraum festgelegt wird.
In der Studie NN7415-4311 (Explorer7) wurde bei 97 Patienten, die in Woche 4 eine Concizumab-Konzentration im Plasma aufwiesen, in 74.2 % (n = 72) der Patienten die Tagesdosis von 0.20 mg/kg beibehalten, bei 24.7 % (n = 24) der Patienten wurde die Dosis auf 0.25 mg/kg pro Tag erhöht und bei 1.0 % (n = 1) der Patienten wurde die Dosis auf 0.15 mg/kg verringert.
Bei Patienten mit einer Concizumab-Konzentration im Plasma von > 4000 ng/ml, bei denen eine Dosisreduktion auf 0.15 mg/kg erforderlich war, sollte eine zweite Concizumab-Konzentration in Betracht gezogen werden. Idealerweise sollte die zweite Concizumab-Konzentration 8 Wochen nach Beginn der niedrigeren Dosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass die Patienten den Steady-State erreichen. Bleibt die Plasmakonzentration über 4000 ng/ml, sollte der Nutzen von Concizumab gegen das potenziell erhöhte Risiko für thromboembolische Ereignisse abgewogen werden.
Zusätzliche Messungen der Concizumab-Plasmakonzentration können auch nach 8 Wochen mit der gleichen Erhaltungsdosis je nach dem Gesundheitszustand des Patienten vorgenommen werden. Dies sollte z.B. in Betracht gezogen werden, wenn bei einem Patienten eine erhöhte Blutungshäufigkeit auftritt oder eine Begleiterkrankung hinzukommt, die sich auf das Gerinnungssystem oder den Arzneimittelstoffwechsel / die Arzneinmittelexkretion des Patienten auswirken könnte.
In einigen Fällen kann eine häufigere therapeutische Überwachung der Concizumab-Plasmakonzentration als angemessen erachtet werden (halbjährlich oder jährlich); dies sollte in Konsultation mit dem Patienten besprochen werden.
Berechnung der Dosis
Die Dosis (in mg) wird wie folgt berechnet:
Körpergewicht des Patienten (kg) x Dosis (1, 0.15, 0.20 oder 0.25 mg/kg) = zu verabreichende Gesamtmenge (mg) an Alhemo.
Die Dosis wird in den folgenden Schritten eingestellt:
·0.1 mg beim Pen mit 15 mg/1.5 ml (10 mg/ml; blau),
·0.4 mg beim Pen mit 60 mg/1.5 ml (40 mg/ml; braun)
·1.0 mg bei den Pens mit 150 mg/1.5 ml (100 mg/ml; goldfarben) und 300 mg/3 ml (100 mg/ml; goldfarben).
Das medizinische Fachpersonal sollte den Patienten bei der Rundung und Identifizierung der angemessenen Injektionsdosis auf dem Pen unterstützen. Im Idealfall sollten die Patienten einen Pen verwenden, der die erforderliche tägliche Erhaltungsdosis mit einer Injektion verabreichen kann.
Therapiedauer
Alhemo ist für die Langzeitprophylaxe gedacht.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe Rubrik «Pharmakokinetik».
Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (AST oder ALT > 3x ULN (upper limit of normal) in Kombination mit Gesamtbilirubin > 1.5x ULN) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe Rubrik «Pharmakokinetik».
Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR ≤30 ml/min/1.73 m2) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren sind (neben der Festlegung der individuellen Erhaltungsdosis) keine Dosisanpassungen empfohlen, siehe Rubrik «Pharmakokinetik».
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alhemo bei Kindern unter 12 Jahren ist noch nicht untersucht worden.
Umgang mit Spontanblutungen
Bei Spontanblutungen sollte keine Anpassung der Dosis von Alhemo vorgenommen werden.
Die Ärzte sollten mit dem Patienten und/oder der Pflegefachperson gegebenenfalls über die Dosis und das Dosierschema von Bypassing Agents (z.B. rFVIIa oder aPCC) während der Prophylaxe mit Alhemo sprechen einschliesslich der Verwendung der kleinstmöglichen wirksamen Dosis zur Minimierung des Risikos thromboembolischer Ereignisse bei leichten und mittelschweren Blutungen, was eine maximale aPCC-Dosis von 100 U/kg innerhalb von 24 Stunden umfasst
Die Behandlung mit Bypassing Agents (z.B. rFVIIa oder aPCC) kann bei Spontanblutungen eingesetzt werden, wobei Dosis und Behandlungsdauer vom Ort und Schweregrad der Blutung abhängen.
Bei leichten und mässigen Blutungen, die eine zusätzliche Behandlung mit Bypassing Agents erfordern (z.B. rFVIIa oder aPCC), wird die niedrigste zugelassene Dosis und das zulassungsgemässe Dosierintervall empfohlen um das Risiko von thromboembolischen Ereignissen zu minimieren. Für aPCC wird ausserdem eine Maximaldosis von 100 U/kg Körpergewicht innerhalb von 24 Stunden empfohlen.
Bei schweren Blutungen wird empfohlen, sich basierend auf der klinischen Beurteilung an das zugelassene Dosierschema für das jeweilige Arzneimittel zu halten, unter Berücksichtigung des Potentials für lebensbedrohliche thromboembolische Ereignisse.
Vorgehensweise im perioperativen Kontext
Bei kleinen operativen Eingriffen ist keine Anpassung der Dosis von Alhemo erforderlich.
Bei grösseren operativen Eingriffen ist ein in der Behandlung von Hämophilie und/oder Blutungsstörungen erfahrener Arzt hinzuzuziehen. Da keine klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Concizumab während grösseren Operationen vorliegen, weil dies in klinischen Studienprotokollen wegen des potenziell erhöhten Risikos thromboembolischer Ereignisse bei diesen Patienten nicht erlaubt war, wird im Allgemeinen empfohlen, die Behandlung mit Concizumab 4 Tage vor einer grösseren Operation zu unterbrechen und 10-14 Tage nach der Operation mit der normalen täglichen Erhaltungsdosis (entweder 0.15, 0.20 oder 0.25 mg/kg) wieder aufzunehmen, wobei das klinische Gesamtbild des Patienten zu berücksichtigen ist.
Nach einem grösseren chirurgischen Eingriff kann es sein, dass ein Patient unter Alhemo frühestens zwei Wochen nach Wiederaufnahme der Therapie eine wirksame Kontrolle der Blutungen erreicht, da es so lange dauern kann, bis die Concizumab-Plasmakonzentration die entsprechenden therapeutischen Werte erreichen. Beachten Sie die Fachinformation der Bypassing-Arzneimittel bezüglich ihrer Anwendung bei Hämophilie-Patienten nach grösseren Operationen.
Immuntoleranz-Induktion (ITI)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Concizumab wurde bei Patienten, bei denen eine Immuntoleranz-Induktion durchgeführt wird, bisher nicht nachgewiesen.
Art der Anwendung
Alhemo ist nur zur subkutanen Verabreichung bestimmt.
Alhemo ist durch subkutane Injektion in den Bauch oder Oberschenkel bei täglichem Wechsel der Injektionsstelle zu verabreichen. Subkutane Injektionen sollten nicht in Bereichen verabreicht werden, an denen die Haut empfindlich, verletzt, gerötet oder verhärtet ist oder Leberflecken oder Narben aufweist.
Alhemo wird in einem vorgefüllten Fertigpen geliefert. Nadeln sind nicht enthalten.
Alhemo sollte täglich zu einer beliebigen Tageszeit verabreicht werden, die nicht immer gleich sein muss.
Alhemo kann nach einer angemessenen Schulung durch eine medizinische Fachperson und nach dem Durchlesen der Gebrauchsanweisung vom Patienten selbst oder von einer Pflegefachperson verabreicht werden.
Verwenden Sie bei jeder Injektion eine neue Nadel.
Jeder Pen mit Alhemo ist für die Verwendung durch einen einzigen Patienten bestimmt. Ein Pen mit Alhemo darf nicht von mehreren Patienten verwendet werden, auch dann nicht, wenn die Nadel gewechselt wird.
Intramuskuläre Injektionen sollten vermieden werden, da diese unbeabsichtigt erfolgen können, insbesondere bei schlanken und jüngeren Patienten, wird bei denen eine Injektion in eine locker gehaltene Hautfalte empfohlen.
Umfassende Anweisungen zur Verabreichung von Alhemo siehe Packungsbeilage.
Versäumte Dosis
Es ist wichtig, dass sich jeder Patient an seine tägliche Dosierung hält.
Versäumte Dosen vor der Bestimmung der Erhaltungsdosis
Bei Patienten, die vor der Messung ihrer Concizumab-Plasmakonzentration in Woche 4 eine Dosis auslassen, besteht das Risiko, dass die Erhaltungsdosis nicht richtig bestimmt wird. Die Patienten sollten die Behandlung so bald wie möglich wieder aufnehmen und ihr medizinisches Fachpersonal informieren, damit vor der Messung der Concizumab-Plasmakonzentration ein neuer ununterbrochener 4-wöchiger Dosierungszeitraum begonnen wird.
Versäumte Dosen nach der Bestimmung der Erhaltungsdosis
Die folgenden Dosierungsrichtlinien gelten nur, wenn ein Patient vergessen hat, seine einmal tägliche Erhaltungsdosis einzunehmen, oder dies versäumt hat. Dies gilt nicht für Patienten, die die Einnahme aus anderen Gründen (z.B. wegen einer Operation) versäumt haben.
·1 ausgelassene Tagesdosis: Der Patient soll die tägliche Erhaltungsdosis ohne zusätzliche Dosis wieder verabreichen.
·2 bis 6 ausgelassene aufeinanderfolgende Tagesdosen: Der Patient soll sich sofort mit seinem Arzt bzw. seiner Ärztin in Verbindung setzen. Der Patient kann entweder die tägliche Erhaltungsdosis ohne zusätzliche Dosis wieder verabreichen oder der Patienten kann nach sorgfältiger Abwägung des klinischen Bildes die Tagesdosis zweimal verabreichen (als zwei separate Injektionen, die jeweils einer Tagesdosis entsprechen) und dann am nächsten Tag mit der täglichen Erhaltungsdosis fortfahren. Die zweimalige Tagesdosis kann unter der Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin verabreicht werden.
·7 oder mehr vergessene Tagesdosen: Der Patient soll sich sofort mit seinem Arzt bzw. seiner Ärztin in Verbindung setzen. Nach sorgfältiger Abwägung des klinischen Bildes, muss der Patient möglicherweise eine neue Initialdosis erhalten, bevor er am nächsten Tag seine tägliche Erhaltungsdosis fortsetzt.
Wenn die Einnahme aus anderen Gründen (z.B. wegen einer Operation) versäumt wurde, sollte der Patient die Anweisungen im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» befolgen oder die tägliche Erhaltungsdosis gemäss den Anweisungen des Arztes bzw. der Ärztin wieder aufnehmen.
Im Zweifelsfall sollte sich der Patient an seinen Arzt bzw. seine Ärztin wenden.