Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)
Bei den meisten Patienten trat nach Tebentafusp-Infusionen das CRS auf. Die Diagnose des CRS wurde meistens aufgrund von Fieber gestellt, gefolgt von Hypotonie und selten Hypoxie. Andere häufig beobachtete Symptome des CRS waren Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung und Kopfschmerzen.
Die Mehrzahl (84 %) der CRS-Episoden begannen am Tag der Infusion (Bereich 1-3 Tage). Bei den Fällen, die abklangen, betrug die mediane Zeit bis zum Abklingen des CRS 2 Tage. In nahezu allen CRS-Fällen trat Fieber auf, wobei die Körpertemperatur bei diesen Patienten üblicherweise innerhalb der ersten 8 Stunden nach der Tebentafusp-Infusion anstieg. CRS führte nur selten (1,2 %) zum Absetzen der Behandlung.
Die Patienten sollten über Nacht auf Anzeichen oder Symptome des CRS für mindestens 16 Stunden nach den ersten drei Tebentafusp-Infusionen überwacht werden. Darüber hinaus, falls ein CRS von Grad 2 mit Hypotonie oder Hypoxie, das sich nicht innerhalb von 3 Stunden verbessert, oder ein CRS von Grad 3 nach letzter Tebentafusp-Infusion auftrat, soll eine zusätzliche Überwachung über Nacht für mindestens 16 Stunden wiederholt werden. Die Überwachung muss im stationären Umfeld in einer Umgebung mit sofortigem Zugang zu Arzneimitteln und Ausrüstung zur Reanimation erfolgen, um das CRS behandeln zu können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Überwachung»). Darüber hinaus sollen Patienten während der ersten 3 Tage nach der Verabreichung der ersten Tebentafusp-Infusion täglich in einem qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome eines CRS überwacht werden, und die Patienten sind anzuweisen, sich in diesem Zeitraum in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums aufzuhalten. Eine allfällige weitergehende Überwachung erfolgt im Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes. Bei Feststellung eines CRS ist eine sofortige Behandlung einzuleiten, um eine Steigerung bis hin zu schweren oder lebensbedrohlichen Ereignissen zu verhindern. Patienten sind bis zum Abklingen der Reaktionen zu überwachen.
Patienten sind anzuweisen, sich auch nach Entlassung aus dem Spital beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen eines CRS sofort in ärztliche Behandlung zu begeben. In diesen Fällen sollen Patienten umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin hinsichtlich der erforderlichen Therapiemassnahmen und der allfälligen Notwendigkeit einer Spitaleinweisung kontaktieren.
Bei Folgedosen sind Patienten nach der Behandlung engmaschig zu überwachen, um Anzeichen und Symptome des CRS zeitnah zu erkennen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Art der Anwendung»). Bei Patienten mit Komorbiditäten, einschliesslich kardiovaskulären Erkrankungen, kann ein erhöhtes Risiko für Folgeerscheinungen des CRS bestehen (siehe «Herzerkrankungen»).
Die Behandlung mit Tebentafusp wurde bei Patienten mit klinisch signifikanten Herzerkrankungen nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Abhängig von der Länge und dem Schweregrad des CRS ist die Behandlung mit Tebentafusp zu unterbrechen oder zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1).
Akute Hautreaktionen
Unter Tebentafusp-Infusionen wurden akute Hautreaktionen berichtet, die möglicherweise auf den Wirkmechanismus und die gp100-Expression in normalen Melanozyten der Haut zurückzuführen sind. Akute Hautreaktionen umfassten hauptsächlich Ausschlag, Pruritus, Erythem und Hautödem (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Üblicherweise traten akute Hautreaktionen nach jeder der ersten drei Tebentafusp-Infusionen auf und nahmen mit der Zeit an Schwere und Häufigkeit ab. Die meisten Symptome klangen ohne Gabe von systemischen Kortikosteroiden und ohne Langzeitfolgen ab.
Akute Hautreaktionen können mit Antihistaminika und topischen Kortikosteroiden behandelt werden. Bei anhaltenden oder schweren Symptomen ist die Anwendung systemischer Steroide zu erwägen. Die Behandlung von Anzeichen und Symptomen von Hautreaktionen kann zum vorübergehenden Aufschieben nachfolgender Tebentafusp-Behandlungen führen (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 2).
Herzerkrankungen
Herzerkrankungen wie Sinustachykardie und Arrhythmien wurden bei Patienten beobachtet, die mit Tebentafusp behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen kann ein erhöhtes Risiko für Folgeerscheinungen des CRS bestehen, weshalb sie sorgfältig zu überwachen sind. Treten bei einem Patienten Anzeichen oder Symptome von kardialen Ereignissen auf, sind diese zu untersuchen und umgehend zu behandeln. Darüber hinaus ist bei zugrundeliegendem CRS als auslösender Faktor eine angemessene Behandlung einzuleiten.
Nach einer Behandlung mit Tebentafusp wurden Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Tebentafusp sollte bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese oder einer entsprechenden Veranlagung sowie bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, mit Vorsicht erfolgen.
Bei allen Patienten sollte vor der Behandlung mit Tebentafusp und nach Beginn der Behandlung innerhalb der ersten 3 Wochen und danach je nach klinischer Indikation ein Elektrokardiogramm (EKG) aufgezeichnet werden. Die Behandlung mit Tebentafusp ist auszusetzen, wenn QTcF 500 ms übersteigt oder um ≥ 60 ms gegenüber dem Ausgangswert ansteigt. Ausserdem sind alle zugrundeliegenden auslösenden Faktoren, einschliesslich Elektrolytstörungen, zu behandeln. Die Behandlung ist fortzusetzen, sobald sich das QTcF-Intervall auf < 500 ms verbessert oder die Abweichung gegenüber dem Ausgangswert < 60 ms beträgt. Abhängig von der Länge und dem Schweregrad des kardialen Ereignisses und damit einhergehendem CRS ist die Behandlung mit Tebentafusp zu unterbrechen oder zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1).
KIMMTRAK wurde nicht bei Patienten mit signifikanten Herzerkrankungen in der Anamnese untersucht. Patienten mit Herzerkrankungen, QT-Verlängerung und Risikofaktoren für Herzinsuffizienz sind sorgfältig zu überwachen.
Neutralisierende Antikörper gegen Arzneimittel (ADA)
Bei bis zu 19 % (entspricht bis zu 65% aller ADA-positiven Patienten) der mit Tebentafusp behandelten Patienten waren neutralisierende ADA (NAbs) nachweisbar, die mit einer Reduktion der maximalen Tebentafusp-Konzentrationen (Cmax) von bis zu 79 % einhergingen. In 12 % der behandelten Patienten waren hohe NAb-Titer vorhanden, die bei bis zu 56% dieser Patienten zu einer Tebentafusp-Exposition unterhalb der bioanalytischen Nachweisgrenze führte. Obwohl keine Hinweise zur Auswirkung von ADA auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Tebentafusp vorlagen, sind aufgrund der geringen Anzahl an Patienten keine belastbaren Schlussfolgerungen hinsichtlich der klinischen Bedeutung möglich. Insbesondere kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Vorhandensein von NAbs, vor allem bei Vorliegen hoher Titer, mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergeht (siehe «Immunogenität»).
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».