Pharmakokinetik

Absorption
Candesartan
Nach oraler Verabreichung wird Candesartan cilexetil in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartan-Lösung ungefähr 40%. Die relative Bioverfügbarkeit der Kapselformulierung verglichen mit der Lösung ist ungefähr 34% bei sehr geringer Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Hartkapsel beträgt daher 14%.
Die mittlere Peak-Serumkonzentration (Cmax) wird 3 bis 4 Stunden nach Kapseleinnahme erreicht. Die Candesartan Serumkonzentration nimmt im therapeutischen Dosierungsbereich mit steigender Dosierung linear zu. In der Pharmakokinetik von Candesartan wurden keine geschlechtsabhängigen Unterschiede beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration versus Zeitkurve (AUC) von Candesartan wird nicht signifikant durch Nahrung beeinflusst.
Amlodipin
Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin nahrungsunabhängig gut resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64 bis 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
Steady-State-Konzentrationen werden nach 7- bis 8-tägiger Anwendung erreicht.
Distribution
Candesartan
Candesartan ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das sichtbare Verteilungsvolumen beträgt 0,1 l/kg.
Amlodipin
Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweisse gebunden sind.
Metabolismus
Candesartan
Candesartan wird hauptsächlich unverändert via Urin und Galle ausgeschieden und nur in geringem Mass durch hepatische Metabolisierung eliminiert (CYP2C9).
Amlodipin
Der Amlodipin-Metabolismus wird hauptsächlich durch die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) vermittelt. Die Amlodipin-Clearance ist gering.
Amlodipin wird grösstenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt.
Elimination
Candesartan
Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ungefähr 9 Stunden. Es gibt keine Akkumulation nach mehrmaliger Verabreichung. Die totale Plasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, mit einer renalen Clearance von ca. 0,19 ml/min/kg. Die renale Elimination erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion.
Nach einer oralen Verabreichung von 14C-markiertem Candesartan cilexetil werden ungefähr 26% der Dosis im Urin als Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit ausgeschieden. Ca. 56% der verabreichten Dosis werden in den Faeces als Candesartan und 10% als inaktiver Metabolit gefunden.
Amlodipin
Im Urin werden 10% der Substanz unverändert sowie 60% der Metaboliten ausgeschieden. Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Candesartan
In zwei Studien, an denen Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung teilnahmen, zeigte sich in einer Studie ein Anstieg der mittleren AUC von Candesartan um ca. 20%, in der anderen Studie um 80%. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Erfahrungen vor.
Amlodipin
Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60% erhöhten AUC führt.
Nierenfunktionsstörungen
Candesartan
Erwachsene: Bei Patienten mit einer schwachen bis mässigen Nierenfunktionsstörung wurden bei wiederholter Gabe eine um ca. 50% erhöhte Cmax und um ca. 70% erhöhte AUC von Candesartan beobachtet, verglichen mit denjenigen mit einer normalen Nierenfunktion. Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht erhöht.
Bei Patienten mit einer stark verminderten Nierenfunktion wurden eine um ca. 50% erhöhte Cmax und eine um ca. 110% erhöhte AUC beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war bei diesen Patienten praktisch doppelt so hoch.
Bei Hämodialysepatienten verhält sich die Pharmakokinetik vergleichbar wie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Candesartan
Bei älteren Patienten (über 65 Jahre) sind im Vergleich zu jüngeren Patienten Cmax von Candesartan um ca. 50% und AUC um ca. 80% erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und das Auftreten von unerwünschten Wirkungen nach einer Verabreichung von Candesartan sind bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar.
Amlodipin
Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentrationen ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz entsprachen den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).