Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AC24
Wirkungsmechanismus
Mirikizumab ist ein humanisierter, monoklonaler, gegen Interleukin 23 (anti-IL-23) IgG4 Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an die p19 Untereinheit des humanen IL-23 Zytokins bindet und dessen Interaktion mit dem IL-23 Rezeptor hemmt. Eine Kreuzreaktivität mit anderen Mitgliedern der IL-12 Zytokin-Familie (diese sind IL-12, IL-27 und IL-35) wurde nicht beobachtet.
IL-23 ist ein wichtiger Treiber der mukosalen Entzündung bei Colitis ulcerosa und hat Einfluss auf die Differenzierung, Expansion und das Überleben von T-Zell-Subtypen sowie Subtypen der angeborenen Immunzellen, die einen Ursprung für pro-inflammatorische Zytokine darstellen. Forschungen in Tiermodellen haben gezeigt, dass eine genetische Löschung oder pharmakologische Hemmung von IL-23p19 die intestinale Entzündung lindern oder verhindern kann.
Pharmakodynamik
In den Phase 3 Studien bei Colitis ulcerosa wurden Biomarker der Entzündung gemessen. Während der Therapieeinleitung mit intravenöser Verabreichung alle 4 Wochen führte Mirikizumab bis Woche 12 zu einer signifikanten Reduktion der Konzentrationen von fäkalem Calprotectin und C-reaktivem Protein gegenüber dem Ausgangswert. Darüber hinaus war die subkutane Verabreichung von Mirikizumab alle 4 Wochen im Rahmen der Erhaltungstherapie mit anhaltend signifikant reduzierten Konzentrationen von fäkalem Calprotectin und Creaktivem Protein bis Woche 40 verbunden.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirikizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien untersucht (LUCENT-1 und LUCENT-2). Bei den eingeschlossenen Patienten bestand die bestätigte Diagnose einer Colitis ulcerosa seit mindestens 3 Monaten, und es lag eine mittelschwere bis schwere aktive Erkrankung vor, definiert als ein modifizierter Mayo-Score von 4 bis 9, einschliesslich eines Mayo-Endoskopie-Subscore ≥2. Die Patienten mussten ein Versagen (definiert als Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit) gegenüber Kortikosteroiden oder Immunmodulatoren (6-Mercaptopurin, Azathioprin) oder mindestens einem Biologikum (einem TNFα Antagonist und/oder Vedolizumab) oder Tofacitinib aufweisen. Patienten, die auf 3 oder mehr Biologika nicht angesprochen hatten, waren von den Studien ausgeschlossen worden, ebenso Patienten, die vorgängig mit Ustekinumab oder Risankizumab behandelt worden sind.
LUCENT-1 war eine intravenöse Induktionsstudie mit Behandlung über bis zu 12 Wochen, der eine subkutane, randomisierte Absetz-Erhaltungsstudie (LUCENT-2) über 40 Wochen folgte, entsprechend bis zu 52 Wochen Behandlung. Das mittlere Alter bei Studienbeginn betrug 42.5 Jahre, bei 53.2 % bestand eine schwere, aktive Erkrankung mit einem modifizierten Mayo-Score von 7 bis 9.
Die für die Studien LUCENT-1 und LUCENT-2 gezeigten Wirksamkeitsergebnisse basieren auf einer zentralen Beurteilung von Endoskopien und Histologie.
LUCENT-1 schloss 1162 Patienten in der primären Wirksamkeitspopulation ein. Die Patienten wurden im Behandlungsverteilungsverhältnis 3:1 auf eine Dosis 300 mg Mirikizumab als intravenöse Infusion oder Placebo jeweils in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 randomisiert. Der primäre Endpunkt für die Induktionsstudie war der Anteil der Teilnehmer in klinischer Remission [modifizierter Mayo-Score (MMS) definiert als: Subscore für die Stuhlfrequenz (SF) = 0 oder 1 mit einer Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und einem Subscore für rektale Blutung (RB) = 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)] in Woche 12.
Die Patienten in diesen Studien konnten andere begleitende Therapien erhalten haben, hierzu gehörten Aminosalicylate, Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat) und orale Kortikosteroide (tägliche Prednison-Dosis bis zu 20 mg oder äquivalent). Zu Beginn der Induktion erhielten 39.9 % der Patienten orale Kortikosteroide, 24.1 % Immunmodulatoren und 74.3 % Aminosalicylate.
Bei 57.9 % der Patienten hatte eine konventionelle Therapie versagt, jedoch kein Biologikum oder Tofacitinib (57.1 % waren Biologika- und Tofacitinibnaiv). Bei 41.2 % der Patienten hatten Biologika oder Tofacitinib versagt. Bei 36.3 % der Patienten hatte zuvor mindestens 1 anti-TNF-Behandlung versagt. Bei 3.4 % der Patienten hatte Tofacitinib versagt. 23.5 % der Patienten wiesen ein unzureichendes Ansprechen auf ein Biologikum oder Tofacitinib auf.
In Woche 12 der LUCENT-1 Studie befand sich in der mit Mirikizumab behandelten Gruppe ein signifikant grösserer Anteil der Patienten in klinischer Remission im Vergleich zu Placebo (Tabelle 1).
Tabelle 1: Zusammenfassung der wesentlichen Wirksamkeitsendpunkte in der LUCENT-1 Studie (Woche 12)

Abkürzungen: CI = confidence interval, Konfidenzintervall
*1 Klinische Remission auf Basis des modifizierten Mayo-Score (MMS), definiert als: Stuhlfrequenz (SF) Subscore = 0 oder 1 mit Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und einem Subscore für rektale Blutung (RB)= 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
*2 Klinisches Ansprechen auf Basis des MMS, definiert als: Eine Abnahme des MMS um ≥2 Punkte und eine Abnahme ≥30 % gegenüber dem Ausgangswert und eine Abnahme ≥1 Punkt im RB-Subscore gegenüber dem Ausgangswert oder ein RB-Score von 0 oder 1
*3 Endoskopische Verbesserung, definiert als: ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
*4 Symptomatische Remission ist definiert als: SF = 0 oder SF = 1 mit einer Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und RB = 0
*5 Histoendoskopische mukosale Verbesserung ist definiert als Erreichen von beidem:
1.Histologische Verbesserung, definiert unter Anwendung des Geboes Bewertungssystems mit Neutrophileninfiltration bei < 5 % der Krypten, ohne Kryptendestruktion und ohne Erosion, Ulceration oder Granulationsgewebe.
2.Endoskopische Verbesserung definiert als ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabiliät).
a Weitere 5 Patienten unter Placebo und 15 Patienten unter Mirikizumab wiesen eine vorausgegangene Exposition auf, aber ohne Versagen von Biologikum oder JAK-Inhibitor.
b Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit.
c p < 0.001
d Die Ergebnisse für Mirikizumab in der Subgruppe der Patienten mit Versagen gegenüber mehr als einem Biologikum oder JAK-Inhibitor standen im Einklang mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
LUCENT-2 beurteilte 544 Patienten, die in der LUCENT-1 Studie in Woche 12 ein klinisches Ansprechen erreicht hatten. Die Patienten wurden re-randomisiert im Behandlungsverteilungsverhältnis 2:1 auf subkutane Erhaltungstherapie mit 200 mg Mirikizumab oder Placebo alle 4 Wochen über 40 Wochen (entsprechend 52 Wochen ab Beginn der Induktionsdosis). Für Patienten, die während der LUCENT-1 Studie Kortikosteroide erhalten hatten, wurde bei Eintritt in die LUCENT-2 Studie das Ausschleichen der Kortikosteroide gefordert. In Woche 40 befanden sich ein signifikant grösserer Anteil der mit Mirikizumab behandelten Patienten in klinischer Remission im Vergleich zur Placebo-Gruppe (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Zusammenfassung der wesentlichen Wirksamkeitsparameter in der LUCENT-2 Studie (Woche 40; 52 Wochen ab Beginn der Therapieeinleitung)

Abkürzungen: CI = confidence interval, Konfidenzintervall; SC = subcutaneous, subkutan
*1 Siehe Fussnoten zu Tabelle 1
*2 Der Anteil der Patienten mit klinischer Remission in Woche 40 innerhalb der Patienten, die in Woche 12 in klinischer Remission waren, mit klinischer Remission definiert als: Stuhlfrequenz (SF) Subscore = 0 oder SF = 1 mit Abnahme um ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert bei Therapieeinleitung und einem Subscore für rektale Blutung (RB) = 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
*3 Kortikosteroid-freie Remission ohne Operation, definiert als: Klinische Remission in Woche 40 und symptomatische Remission in Woche 28 ohne Kortikosteroid- Anwendung seit ≥12 Wochen vor Woche 40
*4 Endoskopische Verbesserung definiert als: ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
*5 Histo-endoskopische mukosale Remission, definiert als Erreichen von beidem:
1.Histologische Remission, definiert als Geboes Subscore 0 für Grad: 2b (Neutrophile in der Lamina propria) und 3 (Neutrophile im Epithel) und 4 (Kryptendestruktion) und 5 (Erosion oder Ulzeration) und
2.Mayo-Endoskopie-Score 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
a Ein weiterer Patient unter Placebo und 8 Patienten unter Mirikizumab wiesen eine vorausgegangene Exposition auf, aber ohne Versagen von Biologikum oder JAK-Inhibitor.
b Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit.
c p < 0.001
d Die Ergebnisse für Mirikizumab in der Subgruppe der Patienten mit Versagen gegenüber mehr als einem Biologikum oder JAK-Inhibitor standen im Einklang mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
Der Effekt von Mirikizumab auf symptomatische, endoskopische und histologische Endpunkte wurde in der Induktionstherapie und in der Erhaltungstherapie beobachtet, beides bei Patienten mit Versagen auf konventionelle Therapie, jedoch nicht biologische oder JAK-Inhibitor-Therapie, sowie bei Patienten mit Versagen auf mindestens ein oder mehrere Biologika oder JAK-Inhibitoren. In Woche 12 erreichten 50.2 % der Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Biologika oder JAK-Inhibitor-Therapie mit Mirikizumab ein klinisches Ansprechen und 45.9 % der Patienten, die auf eine Mirikizumab Erhaltungstherapie re-randomisiert worden waren, befanden sich in Woche 40 in klinischer Remission.
Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Mirikizumab zeigte konsistente Ergebnisse in den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Schweregrad der Krankheitsaktivität zu Beginn und Region.
In Woche 40 wies ein grösserer Anteil der Patienten in der Mirikizumab-Respondergruppe mit Re-randomisierung auf Mirikizumab (80 %) ein klinisches Ansprechen auf (definiert als eine Abnahme des MMS um ≥2 Punkte und eine Abnahme ≥30 % gegenüber dem Ausgangswert, und eine Abnahme ≥1 Punkt im RB-Subscore gegenüber dem Ausgangswert oder ein RB-Score von 0 oder 1) im Vergleich zur Mirikizumab-Respondergruppe mit Rerandomisierung auf Placebo (49 %).
Mirikizumab-Responder in Woche 24 bei verlängerter Induktion (LUCENT-2)
Mit Mirikizumab behandelte Patienten ohne Response in Woche 12 der LUCENT-1 Studie konnten im Rahmen der LUCENT-2 Studie eine verlängerte offene Induktionsdosierung erhalten (300 mg Mirikizumab IV in Woche 0, 4 und 8). Von diesen 272 Patienten erreichten 146 (53.7 %) ein klinisches Ansprechen in Woche 12 (24 Wochen nach der ersten Induktionsdosierung) bzw. 31 (11.4%) eine klinische Remission. 144 Patienten erhielten anschliessend die Erhaltungstherapie mit 200 mg Mirikizumab subkutan alle 4 Wochen; die Mehrzahl dieser Patienten (72.2 %) behielt das klinische Ansprechen bei und 36.1 % erreichten eine klinische Remission in Woche 40.
Wiedererlangen der Wirksamkeit nach Verlust des Ansprechens auf die Mirikizumab Erhaltungstherapie (LUCENT-2)
Patienten, die zwischen Woche 12 und 28 der LUCENT-2 Studie unter Erhaltungstherapie mit Mirikizumab symptomatisch und endoskopisch bestätigt das Ansprechen verloren (5.2 %, n=19), erhielten eine offene Mirikizumab Re-Induktion mit 300 mg Mirikizumab intravenös alle 4 Wochen über 3 Anwendungen (als Rescue-Dosierung bezeichnet). Von diesen Patienten erreichten 63.2 % (n=12) ein symptomatisches Ansprechen und 36.8 % (n=7) eine symptomatische Remission nach 12 Wochen mit Rescue-Dosierung.
Endoskopische Normalisierung in Woche 40
Die Normalisierung des Aussehens der Mukosa in der Endoskopie war definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0. In Woche 40 der LUCENT-2 erreichten 81/365 (22.2 %) der mit Mirikizumab behandelten Patienten eine endoskopische Normalisierung, und 24/179 (13.4 %) der Patienten in der Placebo-Gruppe (p=0.026, nicht auf Multiplizität kontrolliert).
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand der Fragebögen Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) beurteilt. In Woche 12 der LUCENT-1 zeigten Patienten unter Mirikizumab signifikant grössere klinisch relevante Verbesserungen von IBDQ Gesamtscore (p≤0.001) im Vergleich zu Placebo. Ein IBDQ-Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des IBDQ-Scores um mindestens 16 Punkte gegenüber dem Ausgangswert und eine IBDQ-Remission war definiert als ein Score von mindestens 170. In Woche 12 der LUCENT-1 erreichten 57.5 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten eine IBDQ-Remission versus 39.8 % mit Placebo (p < 0.001) und 72.7 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten erreichten ein IBDQ-Ansprechen versus 55.8 % mit Placebo. In Woche 40 der LUCENT-2 hatten 72.3 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten die IBDQ-Remission beibehalten, versus 43.0 % unter Placebo, und 79.2 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten hatten ein IBDQ-Ansprechen erreicht, versus 49.2 % unter Placebo.