Zusammensetzung

Wirkstoffe
Doxorubicinhydrochlorid.
Hilfsstoffe
Hydriertes (3sn-Phosphatidyl)cholin (HSPC)*, N-(Carbonyl-Methoxypolyethylenglycol 2000)-1,2-Distearoylsn-Glycero-3-Phosphoethanolamin Natriumsalz, Cholesterol, Histidin, Saccharose (E473), Salzsäure (E507) (zur pH-Einstellung), Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
1 Durchstechflasche zu 20 mg/10 ml enthält max. 0.3190 mg Natrium und 1 Durchstechflasche zu 50 mg/25 ml enthält max. 0.7975 mg Natrium.
* aus gentechnisch verändertem Soja hergestellt

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, wenn eine Monotherapie mit Anthrazyklinen geeignet ist.
Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms bei Versagen/Rezidiv nach einer Paclitaxel- und/oder Platin-haltigen Chemotherapie.
In Kombination mit Bortezomib für die Behandlung des progressiven multiplen Myeloms bei Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben und die sich bereits einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben oder die für eine Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind.
Behandlung des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit niedrigen CD4-Werten (<200 CD4-Lymphozyten/µl) und ausgedehnter mucokutaner oder viszeraler Beteiligung.
Doxorubicin Accord liposomal kann als systemische First-Line Chemotherapie oder als Second-Line Chemotherapie bei AIDS-Kaposi-Patienten bei Progredienz der Erkrankung oder Intoleranz unter vorausgehender systemischer Kombinationstherapie mit mindestens zwei der folgenden Zytostatika verwendet werden: Vinca-Alkaloid, Bleomycin und Doxorubicin (oder einem anderen Anthrazyclin).

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierungshinweise
Doxorubicin Accord liposomal darf nur unter Aufsicht eines Onkologen angewendet werden, der in der Verabreichung zytotoxischer Substanzen spezialisiert ist.
Doxorubicin Accord liposomal darf nicht intramuskulär oder subkutan verabreicht werden.
Doxorubicin Accord liposomal darf nicht abwechselnd mit anderen Doxorubicinhydrochlorid-Formulierungen angewendet werden.
Doxorubicin Accord liposomal wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionszubereitung und Applikation siehe «Sonstige Hinweise für die Handhabung».
Um das Risiko von infusionsbedingten Reaktionen möglichst gering zu halten, soll die erste Infusion wie folgt über einen Zeitraum von 90 Minuten (nicht mehr als 1 mg/Minute) verabreicht werden: Nicht mehr als 5% der Gesamtdosis sollen in den ersten 15 Minuten langsam infundiert werden. Wurde diese Dosis ohne Reaktionen vertragen, kann die Infusionsrate in den nächsten 15 Minuten verdoppelt werden. Wurde auch diese Dosis vertragen, kann die Infusion im Verlauf der nächsten Stunde beendet werden.
Weitere Infusionen mit Doxorubicin Accord liposomal können anschliessend über einen Zeitraum von 60 Minuten bei Patientinnen mit Mamma-, Ovarialkarzinom oder bei multiplem Myelom bzw. über 30 Minuten bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom infundiert werden.
Zeigt der Patient mögliche Frühsymptome einer infusionsbedingten Reaktion, soll die Infusion sofort abgebrochen und bei Bedarf eine entsprechende Medikation gegeben werden (Antihistaminika und/oder kurz wirksames Kortikosteroid). Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion mit einer Geschwindigkeit von 1 mg/min wieder aufgenommen werden und wie oben für die erste Infusion beschrieben fortgeführt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Übliche Dosierung
Patientinnen mit Mamma-/Ovarialkarzinom
Doxorubicin Accord liposomal wird intravenös in einer Dosierung von 50 mg/m2 über 60 Minuten alle 4 Wochen infundiert. Die Behandlung wird weitergeführt, solange die Erkrankung nicht weiter fortschreitet und die Patientin die Behandlung verträgt.
Multiples Myelom
Doxorubicin Accord liposomal wird in einer Dosierung von 30 mg/m2 am vierten Tag der 3-wöchigen Behandlung mit Bortezomib als Infusion über 1 Stunde unmittelbar nach der Bortezomib-Infusion verabreicht.
Die Bortezomib-Behandlung besteht aus Gaben von 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen. Die Gabe von Bortezomib sollte jeweils im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen. Die Infusion an Tag 4 (Doxorubicin Accord liposomal und Bortezomib) kann, falls medizinisch erforderlich, um 24–48 Stunden verzögert werden. Die Dauer der Behandlung ist von Ansprechen und Verträglichkeit abhängig zu machen.
Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom
Doxorubicin Accord liposomal wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten in einer Dosierung von 20 mg/m2 alle 2–3 Wochen verabreicht. Kürzere Intervalle als 10 Tage sollten vermieden werden, da eine Akkumulation des Arzneimittels und eine erhöhte Toxizität nicht ausgeschlossen werden können. Um einen therapeutischen Erfolg zu erreichen, sollte die Behandlung über 2–3 Monate erfolgen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie es nötig ist, um einen therapeutischen Erfolg beizubehalten.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Doxorubicin Accord liposomal Monotherapie
Bei Auftreten unerwünschter Wirkungen, wie zum Beispiel palmar-plantarer Erythrodysaesthesie (PPE), Stomatitis oder hämatologische Toxizität, kann die Dosis reduziert oder die Verabreichung verzögert werden (siehe Tabellen 1 + 2) für Patienten mit Mamma- oder Ovarialkarzinom (Modifikation des empfohlenen 4-wöchigen Behandlungsschemas). Falls palmar-plantare Erythrodysasthesie (PPE) oder Stomatitis bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom auftreten, kann das empfohlene 2–3-wöchige Behandlungsschema entsprechend modifiziert werden.
Tabelle 1: Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Stomatitis

Tabelle 2: Hämatologische Toxizität (ANC und Thrombozyten) - Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom

Bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom sollten Dosisanpassungen wegen hämatologischer Toxizität wie folgt vorgenommen werden: Die Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal sollte temporär unterbrochen werden, falls ANC-Werte <1000/µl oder Thrombozytenzahlen <50000/µl auftreten. G-CSF (oder GM-CSF) kann als Begleittherapie verabreicht werden, falls der ANC unter 1000/µl fällt.
Bei Kombinationstherapie Doxorubicin Accord liposomal und Bortezomib gelten bei PPE und Mukositis die Dosisempfehlungen von Tabelle 1, bei anderen unerwünschten Wirkungen siehe Tabelle 3.
Tabelle 3: Kombinationsbehandlung mit Doxorubicin Accord liposomal und Bortezomib Patienten mit multiplem Myelom

* Weitere Informationen zur Dosierung und Dosisanpassung von Bortezomib: siehe Arzneimittelfachinformation von Bortezomib.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Dosierung von Doxorubicin Accord liposomal soll bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion folgendermassen reduziert werden: Wenn die Bilirubin-Werte bei Therapiebeginn zwischen 1,2 und 3,0 mg/dl liegen, wird die erste Dosis um 25% reduziert. Wenn der Bilirubin-Spiegel >3,0 mg/dl beträgt, wird die erste Dosis um 50% reduziert. Wenn der Patient die erste Dosis ohne einen Anstieg des Serumbilirubins oder der Leberenzyme verträgt, kann die Dosis für den 2. Zyklus auf die nächsthöhere Dosis gesteigert werden, das heisst, wenn sie für die erste Dosis um 25% gesenkt wurde, wird sie für den 2. Zyklus auf die volle Dosis erhöht; wenn sie für die erste Dosis um 50% reduziert wurde, wird sie für den 2. Zyklus auf 75% der vollen Dosis angehoben. Bei Verträglichkeit kann die Dosierung für die sich anschliessenden Zyklen auf die volle Dosis erhöht werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min sollte Doxorubicin Accord liposomal mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten mit Splenektomie
Da Erfahrungen bei Patienten mit Splenektomie nicht vorliegen, ist von einer Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal abzuraten.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wird keine spezielle Dosisanpassung empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxorubicin Accord liposomal wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht ermittelt.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Doxorubicinhydrochlorid, Erdnuss oder Soja, oder einem anderen Bestandteil von Doxorubicin Accord liposomal.
Unverträglichkeit gegenüber anderen Anthrazyclinderivaten oder Anthracendionen.
Jegliche Formen von dekompensierter Kardiomyopathie.
Floride Infektionen.
Knochenmarksdepression.
Bei Patienten, die bereits mit maximalen kumulativen Dosen anderer Anthrazycline oder von Anthracendionen vorbehandelt wurden.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Doxorubicin Accord liposomal sollte nicht zur Behandlung von AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom verwendet werden, das mit einer lokalen Therapie oder mit systemischem Alfa-Interferon wirksam behandelt werden kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kardiale Risiken
Patienten, die Doxorubicin Accord liposomal verabreicht bekommen, sollten routinemässig klinisch kardial untersucht werden. EKG und eine Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) anhand der Echokardiographie oder bevorzugt anhand des MUGA-Scans (Multiple Gated Angiography) sollten routinemässig vor Beginn der Therapie mit Doxorubicin Accord liposomal durchgeführt und während der Behandlung periodisch wiederholt werden. Die Beurteilung der linksventrikulären Funktion ist vor jeder weiteren Verabreichung von Doxorubicin Accord liposomal obligatorisch, bei der bei Patienten ohne vorherige Anthrazyclin-Therapie eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von 600 mg/m2 (Doxorubicin Accord liposomal) überschritten wird. Bei Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Anthrazyklinen oder Anthracendionen erhielten, müssen die Messungen der LVEF vor jeder zusätzlichen Verabreichung von Doxorubicin Accord liposomal, die eine kumulative Dosis von 450 mg/m2 (Doxorubicin, Epirubicin) überschreitet, vorgenommen werden. Wann immer eine Kardiomyopathie vermutet wird, d.h. wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion gegenüber dem Wert vor der Behandlung erheblich abgenommen hat und/oder die linksventrikuläre Auswurffraktion niedriger ist als der prognostisch relevante Wert (z.B. <45%), soll eine endomyokardiale Biopsie in Erwägung gezogen werden. Der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung ist dann sorgfältig gegen das Risiko für das Auftreten einer irreversiblen Herzschädigung abzuwägen.
Die erwähnten Tests und Verfahren zur Überwachung der kardialen Leistung während der Anthrazyclin-Therapie sind in der folgenden Reihenfolge einzusetzen: EKG-Überwachung, Messung der linksventrikulären Ejektionsfraktion, endomyokardiale Biopsie. Deutet ein Testergebnis auf eine mögliche Herzschädigung hin, so muss der Vorteil einer Weiterführung der Therapie sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Herzschädigung abgewogen werden.
Vorübergehende EKG-Veränderungen wie T-Wellen-Abflachung, ST-Strecken-Senkung und benigne Arrhythmien werden nicht als zwingende Indikationen für das Absetzen der Doxorubicin Accord liposomal-Therapie angesehen. Die Reduktion des QRS-Komplexes wird als empfindlicher Marker einer kardialen Toxizität angesehen.
Kongestive Herzinsuffizienz aufgrund einer Kardiomyopathie kann plötzlich, ohne vorherige EKG-Veränderungen, eintreten und kann sich auch noch einige Wochen nach Beendigung der Therapie manifestieren.
Patienten, die Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese aufweisen, sollten Doxorubicin Accord liposomal nur erhalten, wenn die Vorteile für den Patienten gegenüber dem Risiko überwiegen.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, die Doxorubicin Accord liposomal erhalten.
Bei der Gesamtdosis von Doxorubicinhydrochlorid muss auch jegliche frühere oder begleitende Therapie mit verwandten Substanzen wie z.B. Daunorubicin (siehe «Kontraindikationen» und Beginn des Abschnittes «Kardiale Risiken») oder anderen kardiotoxischen Verbindungen wie z.B. 5-Fluoruracil berücksichtigt werden.
Myelosuppression
Symptome einer Myelosuppression wie Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie und selten fiebrige Neutropenie wurde bei mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelten Patienten beobachtet.
Deshalb sollten periodische Blutbildkontrollen während der Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal häufig durchgeführt werden, zumindest aber vor jeder Verabreichung einer Doxorubicin Accord liposomal-Dosis. Dosisanpassungen sind gemäss der Angaben unter «Dosierung/Anwendung» vorzunehmen.
Viele Patienten, die mit Doxorubicin Accord liposomal behandelt werden, haben bereits eine vorgeschädigte Hämopoese aufgrund ihrer HIV-Erkrankung, arzneimittelbedingt oder aufgrund von Knochenmetastasen.
Im Gegensatz zu den Erfahrungen bei Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom scheint die Myelosuppression bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom eine dosislimitierende unerwünschte Wirkung zu sein.
Patienten mit Lebermetastasen
Bei Patienten mit Lebermetastasen mit gleichzeitiger Erhöhung des Bilirubins und der Leberenzyme (bis auf das 4fache der oberen Grenze des Normbereiches) sollten die zur Bewertung der Leberfunktion üblichen klinischen Labortests, wie zum Beispiel ALT/AST, alkalische Phosphatase und Bilirubin, vor der Applikation von Doxorubicin Accord liposomal durchgeführt werden.
Infusionsbedingte Reaktionen
Schwerwiegende und manchmal lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen können innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Infusion von Doxorubicin Accord liposomal auftreten. Diese sind durch allergieartige oder anaphylaktoide Reaktionen charakterisiert, mit Symptomen wie Reaktionen an der Injektionsstelle, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Gesichtsödem, Engegefühl in Brust und Hals, Pharyngitis, Dyspnoe, Brustschmerzen, Asthma, Vasodilatation, Hitzewallungen, Schweissausbrüchen, Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost und/oder Rückenschmerzen. In sehr seltenen Fällen wurden auch Konvulsionen beobachtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion lässt diese Symptome in der Regel abklingen, ohne dass eine Behandlung notwendig ist. Arzneimittel zur Behandlung der Symptome (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin und Antikonvulsiva) sowie eine Notfallausrüstung sollten immer griffbereit sein. Bei den meisten Patienten kann die Behandlung mit einer langsameren Geschwindigkeit (nicht schneller als 1 mg/Min) wieder aufgenommen werden, sobald alle Symptome verschwunden sind und nicht mehr wiederkehren. Zur Minimierung des Risikos für Infusionsreaktionen soll die erste Infusion gemäss den Angaben unter «Dosierung/Anwendung» verabreicht werden. Infusionsreaktionen nach dem ersten Behandlungszyklus sind selten.
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
Bei Patienten, die pegyliertes liposomales Doxorubicin erhielten, gab es Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die akut beginnen kann, einige davon mit tödlichem Verlauf. Wenn bei Patienten eine Verschlechterung von Atemwegssymptomen wie Dyspnoe, trockener Husten und Fieber auftritt, sollte die Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal unterbrochen und der Patient umgehend untersucht werden. Wenn eine ILD bestätigt wird, sollte Doxorubicin Accord liposomal abgesetzt und der Patient angemessen behandelt werden.
Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom
Die am häufigsten dokumentierte unerwünschte Wirkung in den klinischen Studien bei Mammakarzinom und Ovarialkarzinom war die palmar-plantare Erythrodysaesthesie (PPE). Die Gesamtinzidenz der angegebenen PPE-Fälle betrug 46,9%, eine schwere Ausprägung (Grad III) wurde in 19% der Fälle berichtet. Die dokumentierte Häufigkeit von lebensbedrohlichen Fällen (Grad IV) lag bei <1%. Die PPE erforderte bei 3,7%–7,0% der Patientinnen ein endgültiges Absetzen der Behandlung. Die PPE ist durch schmerzhafte, mit fleckenartigen Rötungen einhergehende Hauteruptionen gekennzeichnet. Bei Patientinnen, die dieses Erscheinungsbild entwickeln, wurde es in der Regel nach zwei oder drei Behandlungszyklen festgestellt. Eine Besserung tritt im Allgemeinen nach ein bis zwei Wochen mit oder ohne Kortikoidbehandlung ein, in einigen Fällen können bis zum vollständigen Abklingen des Erscheinungsbildes bis zu 4 Wochen oder mehr vergehen. Zur Prophylaxe und Behandlung der PPE ist Pyridoxin in einer Dosis von 50–150 mg pro Tag eingesetzt worden. Andere Massnahmen zur Vorbeugung und Behandlung einer PPE sind: Hände und Füsse kühl halten mit Hilfe von kaltem Wasser (Umschläge, Bäder oder Schwimmen), Vermeidung von übermässiger Hitze/heissem Wasser; Hände und Füsse unbedeckt halten (keine Socken, Handschuhe oder engen Schuhe). Das Risiko einer PPE scheint in erster Linie von der Dosis und den Verabreichungszeiträumen abhängig zu sein und kann durch Verlängerung des Dosierungsintervalls von Doxorubicin Accord liposomal um 1–2 Wochen oder Dosisreduktion von Doxorubicin Accord liposomal verringert werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1). Diese Reaktion kann bei einigen Patienten schwer ausgeprägt sein, sie deutlich beeinträchtigen und einen Abbruch der Behandlung erforderlich machen.
Sekundäre orale Neoplasien
Sehr selten wurden Fälle eines sekundären Oralkarzinoms bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (länger als ein Jahr) oder solchen, die eine kumulative Dosis von pegyliertem liposomalem Doxorubicin über 720 mg/m2 erhalten haben, berichtet. Diese Fälle wurden entweder während der Behandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin oder bis zu 6 Jahre nach der letzten Dosis diagnostiziert. Die Patienten sollten in regelmässigen Abständen hinsichtlich des Vorhandenseins oraler Ulzerationen oder etwaiger oraler Beschwerden, die als Anzeichen eines sekundären Oralkarzinoms sein könnten, untersucht werden.
Kaposi-Sarkom
Die Erfahrungen in der Second-Line-Therapie des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms sind limitiert.
Diabetiker
Es muss beachtet werden, dass jede Doxorubicin Accord liposomal Durchstechflasche Saccharose (100 mg/ml) enthält und dass Doxorubicin Accord liposomal verdünnt in Glukose 5% (50 mg/ml) verabreicht wird.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden mit Doxorubicin Accord liposomal keine Interaktionsstudien durchgeführt. Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für welche Interaktionen mit konventionellem Doxorubicinhydrochlorid bekannt sind.
Doxorubicin Accord liposomal kann wie andere Doxorubicinhydrochlorid-Präparate die Toxizität anderer zytostatischer Therapien potenzieren. Bei Patientinnen mit Ovarial- oder Mammakarzinom, die gleichzeitig Cyclophosphamid oder Taxane erhielten, wurden keine neuen additiven Toxizitäten festgestellt. Bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom wurde unter konventionellem Doxorubicinhydrochlorid eine Verschlimmerung der Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis und eine Steigerung der Hepatotoxizität von 6-Mercaptopurin berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig weitere zytotoxische Substanzen verabreicht werden, insbesondere myelotoxische Arzneimittel.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
Aufgrund des genotoxischen Potentials von Doxorubicinhydrochlorid (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal und bis 8 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal und bis 6 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen und keine Kinder zu zeugen.
Schwangerschaft
Pegyliertes liposomales Doxorubicin ist bei Ratten embryotoxisch und teratogen, bei Kaninchen embryotoxisch und abortiv. Pegyliertes liposomales Doxorubicin führt bei Ratten und Hunden nach Mehrfachgabe zu Hodenatrophie. Bei konventionellen Doxorubicin-Präparaten wurden Störungen der Spermatogenese bei Mensch und Tier beobachtet.
Es besteht keine Erfahrung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin bei schwangeren Frauen. Doxorubicin Accord liposomal ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob pegyliertes liposomales Doxorubicin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen auf gestillte Kinder durch Doxorubicin Accord liposomal soll während der Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal nicht gestillt werden.
HIV-infizierte Frauen sollen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Doxorubicin Accord liposomal kann zu unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen führen. Patienten, die an diesen unerwünschten Begleiterscheinungen leiden, sollten die aktive Teilnahme am Strassenverkehr und das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen bei Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom (50 mg/m2 alle 4 Wochen) sind: palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE), Stomatitis, Mukositis und Übelkeit. Im Rahmen des AIDS-KS-Programms (20 mg/m2 alle 2 Wochen) war eine Myelosuppression (zumeist eine Leukopenie) die häufigste unerwünschte Wirkung.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit einer Kombination aus pegyliertem liposomalem Doxorubicin (30 mg/m2) und Bortezomib behandelt wurden, waren Übelkeit (40%), Diarrhö (35%), Neutropenie (33%), Thrombozytopenie (29%), Erbrechen (28%), Müdigkeit (27%) und Obstipation (22%). Palmar-plantare Erythrodysästhesie trat bei 16% der Patienten mit multiplem Myelom auf. Mit Ausnahme der PPE traten diese unerwünschten Wirkungen bei Kombinationsbehandlung häufiger auf als bei Monotherapie.
Bei Patienten mit multiplem Myelom darf sich die Gabe von Bortezomib und Doxorubicin Accord liposomal an Tag 4 um bis zu 48 Stunden verzögern, falls medizinisch erforderlich. Die Gabe von Bortezomib sollte im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen.
Weitere wichtige unerwünschte Wirkungen sind infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unerwünschte Wirkungen nach Organklassen in Studien bei Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom (Monotherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin), AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom (Monotherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin) oder multiplem Myelom (Kombinationsbehandlung pegyliertes liposomales Doxorubicin + Bortezomib) oder während der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000, «sehr selten» (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pharyngitis, Infektionen, Infektion der oberen Atemwege, orale Candidose, Herpes zoster, Herpes simplex, Pneumonie.
Gelegentlich: Infektion der unteren Atemwege, Hautinfektionen, Pilzerkrankungen, Harnwegsinfektionen, Follikulitis, Nasopharyngitis, Sepsis.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Sehr selten: sekundäres Oralkarzinom (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (25,6%, Grad III/IV: 14,2%), Anämie (21,6%, Grad III/IV: 5,1%), Leukopenie (18,4%, Grad III/IV: 5,7%) Thrombozytopenie (13,9%, Grad III/IV: 7,1%).
Häufig: febrile Neutropenie, Thrombozythämie.
Gelegentlich: Lymphopenie, hypochrome Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: infusionsbedingte Reaktion (9%), allergische Reaktion.
Gelegentlich: Anaphylaxie, Anaphylaktoide Reaktionen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (13,0%, Grad III/IV: 0,9%).
Häufig: Dehydrierung, verminderter Appetit, Gewichtsverlust, Hypokaliämie.
Gelegentlich: Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Kachexie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angstgefühl, Schlafstörung, Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Schwindel, Dysgeusie.
Gelegentlich: veränderter Gang, Lethargie, Hypoästhesie, Dysästhesie, Synkope.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis.
Gelegentlich: gesteigerter Tränenfluss, gereizte, trockene oder schmerzende Augen, Sehstörungen.
Herzerkrankungen
Häufig: verringerte Auswurffraktion (bei multiplem Myelom).
Gelegentlich: ventrikuläre Arrhythmien, verringerte Auswurffraktion (bei Mamma-, Ovarialkarzinom und AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom), Palpitationen, Herzversagen, Kardiotoxizität, Herzstillstand, Rechtsschenkelblock.
Selten: atrioventrikulärer Block, Zyanose, Erregungsleitungsstörung.
Gefässerkrankungen
Häufig: Vasodilatation, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Flushing.
Gelegentlich: Hypertonie, Thrombophlebitis, Venenthrombose (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
Selten: Lungenembolie (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (38,5%, Grad III/IV: 3,3%), Stomatitis (28,1%, Grad III/IV: 5,5%), Erbrechen (24,3% Grad III/IV: 3,7%), Diarrhoe (17,4%, Grad III/IV: 3,0%), Obstipation (14,4% Grad III/IV: 0,7%).
Häufig: Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie, Mundulzera, Mundtrockenheit, veränderter Geschmack, Oesophagitis, Gastritis, Epistaxis, Mukositis.
Gelegentlich: Flatulenz, orale Schmerzen, Gingivitis.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: erhöhtes AST.
Gelegentlich: erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte ALT.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: PPE (Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Hand-Fuss Syndrom, 37,7%, Grad III: 19% Grad IV: <1%), Hautausschlag (17,3%, Grad III/IV: 2,4%), Erkrankungen der Schleimhäute (nur Patientinnen mit Ovarialkarzinom, 14,5%, Grad III/IV: 3,1%), Alopezie (13,4%, Grad III/IV: 0,6%).
Häufig: Hautrockenheit, Hautverfärbungen, abnormale Pigmentierung, Erythem, Pruritus, vesikulobullöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Störung der Haut, Nagelveränderungen, Hautabschuppung.
Gelegentlich: Schwitzen, Akne, Urtikaria, Ekchymose, Hautgeschwür, Exanthem.
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, lichenoide Keratose (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen, Myalgien, Skelettschmerzen, Gelenkschmerzen, Thoraxschmerzen, Muskelspasmen.
Gelegentlich: Knochenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: erhöhtes Serumkreatinin, Dysurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Schmerzen in der Brust, Vaginitis, scrotales Erythem.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Asthenie (23,3%, Grad III/IV: 4,9%), Müdigkeit (13,2%, Grad III/IV: 1,6%), Fieber (11,6%, Grad III/IV: 0,5%).
Häufig: Schleimhautveränderungen, Schmerzen, Schüttelfrost, Malaise, periphere Ödeme, grippeartige Erkrankung, Hyperthermie, Dehydrierung.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach Organklassen bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom, die bei den anderen Indikationen nicht beobachtet wurden:
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Verwirrtheit.
Augenerkrankungen
Häufig: Retinitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Glossitis.
Die am häufigsten in klinischen Studien beobachteten opportunistischen Infektionen waren Candidiasis, Infektionen durch Zytomegalie-Virus, Herpes simplex, Pneumocystis carinii-Pneumonien und Infektionen durch Mycobacterium avium.
Bestimmte Blutbildveränderungen waren bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom häufiger als bei den übrigen Indikationen: Leukopenie (61,2%), Anämie (55,4%), Neutropenie (48,9%), und Thrombocytopenie (häufig).
Alle Patienten
Bei Krebspatienten besteht ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien. Bei Patienten unter Behandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin werden gelegentlich Fälle von Thrombophlebitis und Venenthrombose beobachtet sowie seltene Fälle einer Lungenembolie.
In klinischen Studien mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin kam es bei Anwendung von pegyliertem liposomalem Doxorubicin gelegentlich zu einer Strahlen-Recall Dermatitis.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Nach Markteintritt von pegyliertem liposomalem Doxorubicin wurde sehr selten über schwere Hauterscheinungen einschliesslich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und lichenoide Keratose berichtet.
Sehr selten wurde über Fälle eines sekundären Oralkarzinoms bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (länger als ein Jahr) oder solchen, die eine kumulative Dosis von pegyliertem liposomalem Doxorubicin über 720 mg/m2 erhalten haben, berichtet.
Es wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die akut beginnen kann, einige davon mit tödlichem Verlauf, berichtet, die Häufigkeit ist nicht bekannt.
Sekundäre akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom
Wie bei anderen DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen wurden bei Patienten, die eine Kombinationsbehandlung mit Doxorubicin erhielten, seltene Fälle von sekundärer akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom berichtet. Daher sollte jeder Patient/jede Patientin unter Behandlung mit Doxorubicin hämatologisch überwacht werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Eine akute Überdosis von pegyliertem liposomalem Doxorubicin verschlimmert die toxischen Wirkungen wie Mukositis, Leukopenie und Thrombopenie.
Behandlung
Die Behandlung einer akuten Überdosierung eines schwer myelosupprimierten Patienten besteht in Hospitalisation, Antibiotikagabe, Thrombozyten- und Granulozyten-Transfusionen und einer symptomatischen Behandlung der Mukositis.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01DB01
Wirkungsmechanismus
Doxorubicinhydrochlorid, der Wirkstoff von Doxorubicin Accord liposomal, ist ein zytotoxisches Anthrazyclin-Antibiotikum, das aus Streptomyces peucetius var. caesius gewonnen wird. Es hemmt als Folge einer Interkalation in die DNA die Nukleinsäuresynthese über die Hemmung der Topoisomerase II und damit auch die Proteinsynthese der Zelle, woraus die zytotoxische Wirkung resultiert.
Pharmakodynamik
Doxorubicin Accord liposomal ist eine liposomale, wässrige rote Dispersion mit Doxorubicinhydrochlorid. Die Doxorubicin-haltigen Liposomen sind polyethylenglykolisiert, d.h. an ihre Oberfläche wurden Methoxypolyethylenglykol(MPEG)-Ketten gebunden. Diese bilden eine hydrophile Schicht, von der man vermutet, dass sie die Liposomen vor der Phagozytose durch Makrophagen schützt, so dass sie länger im Blutkreislauf zirkulieren. Gleichzeitig sind diese polyethylenglykolisierten Liposomen klein genug (ca. 100 nm), dass sie intakt durch die defekten Blutgefässe der Tumore hindurchtreten und im Tumorgewebe akkumulieren. Doxorubicinhydrochlorid bleibt in den Liposomen eingekapselt, solange diese im Blut zirkulieren, und wird erst nach Austritt der Liposomen ins Gewebe freigesetzt.
Klinische Wirksamkeit
Metastasierendes Mammakarzinom
In einer randomisierten Phase-III-Studie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin versus Doxorubicinhydrochlorid an 509 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom wurde die therapeutische Äquivalenz belegt. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 6,9 versus 7,8 Monate. Die HR («Hazard Ratio») betrug 1,00 (95%-Vertrauensintervall 0,82–1,22). Das mediane Gesamtüberleben betrug 21 versus 22 Monate, die Ansprechrate 33% versus 38%.
Kardiale Nebenwirkungen (definiert als Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um 20 Punkte bei normalem Ausgangswert oder um 10 Punkte bei pathologischem Ausgangswert) traten in dieser Studie bei 10/254 Patientinnen unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin (50 mg/m2 alle 4 Wochen) und bei 48/255 Patientinnen unter Doxorubicin (60 mg/m2 alle 3 Wochen) auf. Keine der 10 mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelten Patientinnen entwickelte Zeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz, aber 10 der 48 mit Doxorubicin behandelten Patientinnen hatten Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz. Das Risiko der Entwicklung eines kardialen Ereignisses war in Abhängigkeit von der kumulativen Anthrazyclin-Dosis unter der Therapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin signifikant geringer als unter Therapie mit Doxorubicin (HR [Doxorubicin/pegyliertes liposomales Doxorubicin] = 3,16, p <0,001). Bei kumulativen Anthrazyklindosen von 450 mg/m2 bis 600 mg/m2 fand sich kein erhöhtes Risiko einer kardialen Toxizität unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin. Eine Progression zu einer Herzinsuffizienz wurde unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin bei 2 Patientinnen beobachtet, von denen eine kardiale Vorerkrankungen aufwies (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patientinnen, welche mit einer Dosis von 50 mg/m2/Zyklus mit einer kumulativen Anthrazyclin-Dosis bis zu 1532 mg/m2 behandelt wurden, war die Inzidenz einer klinisch relevanten kardialen Dysfunktion niedrig. Von 418 Patientinnen, bei denen die LVEF bestimmt wurde, hatten 88 Patientinnen eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von >400 mg/m2. Nur 13 dieser 88 Patientinnen (15%) hatten mindestens eine klinisch relevante Veränderung der LVEF (LVEF-Wert weniger als 45% oder Abnahme von mindestens 20 Punkten im Vergleich zum Anfangswert). Bei einer Patientin (kumulative Anthrazyklindosis 944 mg/m2) wurde aufgrund klinischer Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz die Studienbehandlung abgebrochen.
Bei 8 an einem soliden Tumor leidenden Patientinnen unter kumulativen Anthrazyclin-Dosen (pegyliertes liposomales Doxorubicin) von 509 mg/m2-1680 mg/m2 zeigte die Endomyokardbiopsie Kardiotoxizitäts-Scores nach Billingham von Grad 0–1,5. Diese Grading Scores stehen im Einklang mit keiner bzw. einer leichten Kardiotoxizität.
In einer Phase-III-Vergleichsstudie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin versus Vinorelbin oder Mitomycin C + Vinblastin wurden 301 Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, bei denen ein Taxol-haltiges Behandlungsregime versagt hatte, behandelt. Das progressionsfreie Überleben war für pegyliertes liposomales Doxorubicin und den aktiven Komparator äquivalent mit 2,86 versus 2,53 Monaten. Die HR (Hazard Ratio) betrug 1,26 (95%-Vertrauensintervall 0,98–1,62, p= 0,11).
Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom
In einer Phase-III-Studie an 474 Patientinnen mit Ovarialkarzinom, das auf die Therapie der ersten Wahl auf Platin-Basis nicht angesprochen hatte, wurde pegyliertes liposomales Doxorubicin mit Topotecan verglichen. Für die auswertbaren Patientinnen erwies sich bezüglich der Zeit bis zur Progression als primärem Endpunkt pegyliertes liposomales Doxorubicin gegenüber Topotecan als überlegen (Progressionsquotient 1,262, 90%-Vertrauensintervall 1,062–1,500, p= 0,026). Für die vollständige ITT-Population war die Gesamtüberlebensrate unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin im Vergleich zu Topotecan mindestens gleichwertig mit einem Quotienten des Gesamtüberlebens von 1,121 (90%-Vertrauensintervall 0,920–1,367, p= 0,34) zugunsten von pegyliertem liposomalem Doxorubicin.
Für die im Studienprotokoll definierten, auf Platin ansprechenden Untergruppen der ITT-Population war pegyliertes liposomales Doxorubicin in Bezug auf die Zeit bis zur Progression und die Gesamtüberlebensrate signifikant überlegen (Progressionsquotient 1,349, p= 0,037, 90%-Vertrauensintervall 1,065–1,709, im Mittel 202 bzw. 163 Tage; Quotient des Gesamtüberlebens 1,720, 90%-Vertrauensintervall 1,222–2,422, p <0,01, im Mittel 756 bzw. 498 Tage).
Obwohl Schmerz infolge palmar-plantarer Erythrodysästhesie bei mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin behandelten Patienten häufiger ist, führte dies selten zum vorzeitigen Abbruch der Therapie. In der Überlebensanalyse war pegyliertes liposomales Doxorubicin im Hinblick auf Parameter der Lebensqualität wie Toxizität und Progression gegenüber Topotecan jeweils überlegen.
Multiples Myelom
In einer randomisierten, parallelen, offenen, multizentrischen Studie an 646 Patienten mit nach Vortherapie progressivem multiplem Myelom wurde die Kombinationstherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin plus Bortezomib gegen Bortezomib Monotherapie verglichen. Die mediane Zeit bis zur Progression (time to progression, TTP) betrug 6,5 Monate für die Bortezomib-Monotherapie-Patienten, im Vergleich zu 9,3 Monaten für die Patienten der Kombinationstherapie pegyliertes liposomales Doxorubicin plus Bortezomib (HR 1,82, CI 95% 1,41, 2,35, p <0,0001).
Die Ansprechrate betrug 43 vs. 48% bei einer vollständigen Ansprechrate (complete response, CR) von 3% vs. 5%. Die mediane Gesamtüberlebenszeit konnte bisher noch nicht bestimmt werden (HR 1,4, CI 95% 1,002, 1,972, p= 0,048).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin unterscheidet sich bedeutend von der Pharmakokinetik von konventionellen Doxorubicinhydrochlorid-Präparaten. Pegyliertes liposomales Doxorubicin weist in niedrigen Dosierungen (10 mg/m2–20 mg/m2) eine lineare Kinetik und in Dosierungen bis 60 mg/m2 eine nicht-lineare Kinetik auf.
Absorption
NA.
Distribution
Pegyliertes liposomales Doxorubicin bleibt hauptsächlich auf das vaskuläre Flüssigkeitsvolumen beschränkt, das mittlere zentrale Verteilungsvolumen beträgt 1,93 l/m2 (Bereich: 0,96–3,85 l/m2), was dem Plasmavolumen entspricht. Konventionelles Doxorubicin hingegen zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung (Verteilungsvolumen 700–1100 l/m2). Bei vergleichbaren Dosen sind die Plasmakonzentrationen und die AUC-Werte bei pegyliertem liposomalem Doxorubicin bedeutend höher als bei konventionellen Doxorubicin-Präparaten. 90–95% des im Blut gemessenen Doxorubicins liegt dabei in Liposomen verkapselt vor.
Metabolismus
Bezüglich Metabolismus unterscheidet sich pegyliertes liposomales Doxorubicin nicht von den konventionellen Doxorubicin-Präparaten: Doxorubicin wird teilweise metabolisiert. Hauptmetabolit ist das aktive Doxorubicinol (= Adriamycinol = 13-OH-Doxorubicin). Der Metabolismus erfolgt sowohl in der Leber als auch extrahepatisch über eine NADPH-abhängige Aldoketoreduktase.
Elimination
Die Elimination erfolgt wie bei konventionellem Doxorubicin hauptsächlich über die Galle und Faeces, in unveränderter Form und als Metaboliten (Doxorubicinol). Die Clearance von pegyliertem liposomalem Doxorubicin ist abhängig vom liposomalen Trägersystem und beträgt 0,030 l/h/m2 (Bereich 0,008–0,152 l/h/m2), die Halbwertszeit beträgt 73,9 h (Bereich: 24–231 h). Im Vergleich dazu ist die Elimination von konventionellem Doxorubicin schnell (Clearance 24–73 l/h/m2).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur beschränkte Daten vor.
Die Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin, die an einer kleinen Anzahl von Patienten mit erhöhtem Gesamtbilirubin (bis 4 mg/dl) bestimmt wurde, unterschied sich nicht von derjenigen bei Patienten mit normalem Gesamtbilirubin.
Nierenfunktionsstörungen
Analysen von verschiedenen Patientengruppen bestätigen, dass Veränderungen der Nierenfunktion im untersuchten Bereich (geschätzte Kreatinin-Clearance 30–156 ml/Min.) die Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin nicht beeinflussen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min. liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Ältere Patienten
Das Alter (untersuchte Altersgruppen: 21–75 Jahre) hat keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin zur Folge.
Kinder und Jugendliche
Zur Pharmakokinetik in der Pädiatrie liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Mutagenität
Mit peglyiertem liposomalem Doxorubicin wurden keine Studien durchgeführt. Doxorubicinhydrochlorid ist als mutagen bekannt. Polyethylenglykolisierte, wirkstofffreie Liposomen sind weder mutagen noch genotoxisch.
Karzinogenität
Mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin wurden keine Studien durchgeführt. Doxorubicinhydrochlorid ist als karzinogen bekannt.
Reproduktionstoxizität
Pegyliertes liposomales Doxorubicin verursachte eine geringfügige bis mässige Ovar- und Hoden-Atrophie bei Mäusen nach einer Einmaldosis von 36 mg/kg. Vermindertes Hodengewicht und Hypospermie wurden bei Ratten nach wiederholten Dosen von ≥0,25 mg/kg/Tag festgestellt. Bei Hunden beobachtete man eine diffuse Degeneration der Samenkanälchen und eine markante Abnahme der Spermatogenese nach wiederholten Dosen von 1 mg/kg/Tag.
Weitere Daten (lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Nierentoxizität
Eine Studie hat gezeigt, dass pegyliertes liposomales Doxorubicin bei einer einmaligen intravenösen Dosis von mehr als der doppelten klinischen Dosis renale Toxizität beim Affen hervorruft. Bei Ratten und Kaninchen wurde renale Toxizität sogar bei niedrigeren einmaligen Dosen von Doxorubicinhydrochlorid beobachtet.
Dermatologische Toxizität
In Studien mit wiederholter Verabreichung von pegyliertem liposomalem Doxorubicin in klinisch relevanten Dosen bei Ratten und Hunden wurden schwerwiegende Hautentzündungen und Ulzerationen beobachtet. In der Studie mit Hunden wurden Auftreten und Schweregrad dieser Läsionen durch Reduzierung der Dosis oder Verlängerung der Dosisintervalle verringert. Ähnliche Hautläsionen, die als palmar-plantare Erythrodysästhesie bezeichnet werden, wurden auch bei Patienten nach intravenöser Dauerinfusion beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Anaphylaktoide Reaktion
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung bei Hunden wurde nach Verabreichung von polyethylenglykolisierten Liposomen als Placebo eine akute Reaktion beobachtet, die sich durch Blutdruckabfall, blasse Schleimhäute, Speichelfluss, Erbrechen und Phasen der Überaktivität – gefolgt von herabgesetzter Aktivität – und Lethargie äusserte. Eine ähnliche aber weniger heftige Reaktion wurde bei Hunden, die mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin und Standard-Doxorubicin behandelt wurden, beobachtet. Das Ausmass der blutdrucksenkenden Reaktion wurde durch eine Vorbehandlung mit Antihistaminen herabgesetzt. Diese Reaktion war jedoch nicht lebensbedrohlich, und die Hunde erholten sich schnell nach Absetzen der Behandlung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Die Benutzung eines anderen Verdünnungsmittels als 50 mg/ml-Glucose-Infusionslösung (5%) oder die Zugabe eines bakteriostatischen Hilfsstoffs, wie Benzylalkohol, kann einen Niederschlag mit Doxorubicin Accord lipo herbeiführen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Doxorubicin Accord liposomal enthält kein Konservierungsmittel. Aseptische Bedingungen müssen unbedingt eingehalten werden. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.
Haltbarkeit nach Verdünnung
Die verdünnte Infusionszubereitung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2 - 8°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen. Angebrochene Durchstechflaschen müssen fachgerecht entsorgt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Durchstechflaschen, die Anzeichen von Niederschlägen oder anderen Partikeln aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
Zubereitung der Infusionszubereitung und Applikation
Doxorubicin Accord liposomal darf nicht als i.v. Bolusinjektion, intramuskulär, subkutan oder als unverdünnte Infusionskonzentrat verabreicht werden.
Bestimmen Sie die zu verabreichende Dosis von Doxorubicin Accord liposomal (gemäss der empfohlenen Dosis und der Körperoberfläche des Patienten). Entnehmen Sie der Durchstechflasche das entsprechende Volumen von Doxorubicin Accord liposomal mit einer sterilen Spritze. Aseptische Bedingungen müssen unbedingt eingehalten werden, da Doxorubicin Accord liposomal keine Konservierungsmittel oder bakteriostatischen Hilfsstoffe enthält.
Doxorubicin Accord liposomal Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion wird vor der Verabreichung mit Glucose 5% (50mg/ml) verdünnt: Bei Dosen <90 mg mit 250 ml und bei Dosen ≥90 mg mit 500 ml.
Die verdünnte Zubereitung wird durch intravenöse Infusion verabreicht (Zeitraum: siehe «Dosierung/Anwendung», «Allgemeine Dosierungshinweise»). Es darf kein In-Line-Filter verwendet werden.
Es wird empfohlen, die Doxorubicin Accord liposomal-Infusionsleitung über einen Seitenanschluss an eine intravenöse Infusionsleitung mit Glukose 5% (50 mg/ml) anzuschliessen, um eine weitere Verdünnung zu erzielen und das Risiko einer Thrombose und einer Extravasation zu minimieren. Die Infusion kann auch via eine periphere Vene gegeben werden. Doxorubicin Accord liposomal sollte als lokal reizend angesehen werden, obwohl eine lokale Nekrose nach einer Extravasation sehr selten beobachtet wurde. Falls irgendwelche Symptome einer Extravasation auftreten (z.B. Brennen, Erythem), muss die Infusion sofort abgebrochen und in einer anderen Vene erneut begonnen werden. Das Bedecken der Extravasationsstelle mit Eis für ungefähr 30 Minuten kann hilfreich sein, um die lokale Reaktion zu lindern.
Der Venenkatheter und der Schlauch sollte zwischen den Verabreichungen von 2 Arzneimitteln mit 5% (50 mg/ml) Glukose-Lösung für Infusionszwecke gespült werden.
Handhabung von Zytostatika
Doxorubicin Accord liposomal sollte mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen von Handschuhen ist erforderlich. Falls Doxorubicin Accord liposomal mit Haut oder Schleimhaut in Kontakt gerät, sollte diese Stelle sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden.
Bei der Handhabung von Doxorubicin Accord liposomal, der Herstellung der Infusionszubereitung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

68961 (Swissmedic).

Packungen

Doxorubicin Accord liposomal 20 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche (A)
Doxorubicin Accord liposomal 50 mg/25 ml: 1 Durchstechflasche (A)

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Oktober 2023