Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien
Das Sicherheitsprofil von Ocrelizumab basiert auf Daten von Patienten mit RMS und PPMS, die Ocrelizumab intravenös oder subkutan erhalten haben.
Die Sicherheit von Ocrevus wurde auf der Grundlage von pivotalen klinischen MS-Studien an 1'311 Patienten unter Verwendung von Ocrevus i.v. beurteilt, davon 825 Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) in zwei identischen aktiv-kontrollierten klinischen Studien und 486 Patienten in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren infusionsbedingte Reaktionen und Atemwegsinfektionen.
Die Häufigkeitskategorien werden definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind in abnehmender Häufigkeit angegeben.
Zusammenfassung der unter Ocrevus i.v. aufgetretenen UAW bei RMS oder PPMS
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (RMS: 15,2 %; PPMS: 12,1 %), Nasopharyngitis (PPMS: 24,1 %; RMS: 14,9 %), Influenza (PPMS: 11,7 %; RMS: 4,6 %).
Häufig: Bronchitis, Sinusitis, Gastroenteritis, virale Infektion, oraler Herpes, Infektion der Atemwege, Zellulitis, Herpes Zoster, Konjunktivitis.
Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): PML* und immunvermittelte Kolitis* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
* Nach der Markteinführung beobachtet.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Neutropenie.
Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): Spätes Auftreten einer Neutropenie*.
* Nach der Markteinführung beobachtet.
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): Überempfindlichkeit* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
* Nach der Markteinführung beobachtet.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Husten, Katarrh.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): Pyoderma gangraenosum* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
* Nach der Markteinführung beobachtet.
Untersuchungen
Sehr häufig: Verminderte IgM-Serumspiegel (RMS: 16,5 %, PPMS: 15,5 %).
Häufig: Verminderte IgG-Serumspiegel.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (PPMS: 40,1 %; RMS: 34,3 %) (Symptome, die bis 24 Std. nach einer Infusion als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, sind unten als «Infusionsbedingte Reaktionen» beschrieben).
Ocrevus s.c.
Die Sicherheit von Ocrevus s.c. wurde auf der Grundlage von klinischen MS-Studien an 312 Patienten unter Anwendung von Ocrevus s.c. untersucht, darunter Patienten aus der pivotalen Studie OCARINA II und Patienten aus der Studie OCARINA I. Von diesen 312 Patienten erhielten 181 Patienten aus der Studie OCARINA II und 118 Patienten aus der Studie OCARINA I mindestens eine 920-mg-Dosis Ocrevus s.c.
Die Sicherheitsdaten zu Ocrevus s.c. stimmten mit dem vorstehend beschriebenen bekannten Sicherheitsprofil von Ocrevus i.v. überein, mit Ausnahme der sehr häufigen IRs als UAW bei subkutaner Gabe.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen aus klinischen Studien
Infusionsbedingte Reaktionen (IRRs) bei Anwendung von Ocrevus i.v.
Die in den Studien zu RMS und PPMS im Rahmen von infusionsbedingten Reaktionen aufgetretenen Symptome umfassten unter anderem: Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Wallungen, Hypotonie, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Halsreizungen, oropharyngeale Schmerzen, Dyspnoe, Rachen- oder Kehlkopf Ödeme, Übelkeit, Tachykardie. In den kontrollierten klinischen Studien gab es keine tödlichen infusionsbedingten Reaktionen.
In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen das häufigste unerwünschte Ereignis bei mit Ocrevus i.v. 600 mg behandelten Patienten, mit einer Gesamtinzidenz von 34,3 % verglichen mit einer Inzidenz von 9,9 % in der Interferon-beta-1a-Behandlungsgruppe (Placebo-Infusion). Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war während der Anfangsdosis/Dosis 1 bei Infusion 1 am höchsten (27,5 %) und verringerte sich im Laufe der Zeit auf < 10 % bei Dosis 4. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen in beiden Behandlungsgruppen waren leicht (21,7%) bis mittelschwer (10,1%); 2,4 % hatten schwere infusionsbedingte Reaktionen und 0,1 % lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen und Injektionsreaktionen»).
In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie waren infusionsbedingte Reaktionen die häufigsten UAW mit einer Inzidenz von 40,1 % verglichen mit 25,5 % in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war am höchsten während der Anfangsdosis/ersten Dosis bei Infusion 1 (27,4 %) und nahm mit den weiteren Dosen auf < 10 % bei Dosis 4 ab. Ein grösserer Anteil an Patienten in jeder Gruppe erlitt infusionsbedingte Reaktionen bei der ersten Infusion jeder Dosis als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen unter Ocrevus war leicht (26,7 %) bis mittelschwer (11,9 %); 1,4 % hatten schwer und niemand lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen und Injektionsreaktionen»).
Alternative kürzere Infusion der Erhaltungstherapie
In einer Studie (MA30143 Teilstudie zur Verkürzung der Infusionsdauer) zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils kürzerer (2-stündiger) Ocrevus-Infusionen bei Patienten mit schubförmig remittierenden Verlaufsformen der Multiplen Sklerose waren Inzidenz, Intensität und Art der IRR-Symptome vergleichbar mit denjenigen die bei ungefähr 3,5-stündigen Infusionen auftraten (siehe «Klinische Wirksamkeit»). In beiden Infusionsgruppen war die Gesamtzahl der erforderlichen Interventionen gering, allerdings waren in der Gruppe mit den kürzeren (2-stündigen) Infusionen mehr Interventionen (Reduzierung der Geschwindigkeit oder zeitweise Unterbrechungen der Infusion) zum Management der IRR-Symptome erforderlich als in der Gruppe mit über 3,5 Stunden gegebenen Infusionen (8,7 % vs. 4,8 %).
Injektionsreaktionen (IRs) bei Anwendung von Ocrevus s.c.
Basierend auf den beobachteten Symptomen werden IRs in systemische IRs und lokale IRs unterteilt.
In der Studie OCARINA II (vorgängig nicht mit Ocrelizumab behandelte Patienten) waren die häufigsten Symptome, die bei systemischen IRs und lokalen IRs berichtet wurden: Kopfschmerzen (2.5%), Übelkeit (1.7%), Erythem an der Injektionsstelle (29.7%), Schmerzen an der Injektionsstelle (14.4%), Schwellung an der Injektionsstelle (8.5%) und Juckreiz an der Injektionsstelle (6.8%). 118 Patienten erhielten die erste Injektion. IRs traten bei 48,3 % dieser Patienten nach der ersten Injektion auf. Bei 11,0 % bzw. 45,8 % dieser 118 Patienten trat mindestens ein Ereignis einer systemischen IR bzw. einer lokalen IR auf. Unter den Patienten mit IRs traten diese bei der Mehrzahl der Patienten (82,5 %) innerhalb von 24 Stunden nach dem Ende der Injektion auf und nicht während der Injektion. Alle IRs waren nicht schwerwiegend und leicht (71,9 %) oder mittelschwer (28,1 %). Die mediane Dauer betrug bei systemischen IRs 3 Tage und bei lokalen IRs 4 Tage. Bei allen Patienten klangen die IRs vollständig ab, 26,3 % benötigten eine symptomatische Behandlung.
In der Studie OCARINA I erhielten 125 Patienten eine oder mehrere Injektionen von 1'200 mg Ocrevus s.c.. Von den 125 Patienten, die die erste Injektion erhielten, trat bei 16,0 % mindestens ein systemisches IR-Ereignis und bei 64,0 % mindestens ein lokales IR-Ereignis auf. Bei den 104 Patienten, die die zweite Injektion erhielten, reduzierte sich die Inzidenz systemischer IRs und lokaler IRs auf 7,7 % bzw. 37,5 %. Alle IRs waren nicht schwerwiegend, wobei alle bis auf eine IR bei der ersten Injektion leicht bis mittelschwer waren. Alle IRs bei der zweiten Injektion waren nicht schwerwiegend und leicht bis mittelschwer. Von den Patienten mit IRs benötigten 21,2 % nach der ersten Injektion und 17,9 % nach der zweiten Injektion eine symptomatische Behandlung.
Infektionen
Die Ocrevus Behandlung war nicht mit einer Zunahme von schweren Infektionen assoziiert (bei RMS-Patienten war die Rate an schweren Infektionen niedriger (Ocrevus 1,3 %) als unter Interferon beta-1a (2,9 %), und bei PPMS-Patienten war die Rate ähnlich wie unter Placebo (6,2 % versus 6,7 %)).
In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien (RMS) mit Ocrevus i.v. und der Placebo-kontrollierten klinischen Studie (PPMS) wurden Atemwegs- und Herpes-Infektionen (beide überwiegend leicht bis mittelschwer) häufiger im Ocrevus-Therapiearm beobachtet.
Der Gesamtanteil der Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion war unter Ocrevus mit den entsprechenden Häufigkeiten in den Kontrollarmen (Placebo und IFN) vergleichbar. Lebensbedrohliche (Grad 4) Infektionen waren unter der Behandlung mit Ocrevus gering, aber häufiger als in den Kontrollarmen (0,2 % unter OCR im Vergleich zu 0 % unter IFN bei RMS bzw. 1,6 % unter OCR im Vergleich zu 0,4 % unter Placebo bei PPMS). Diese Infektionen führten zu keiner Behandlungseinschränkung. Bei PPMS-Patienten mit Schluckstörungen besteht ein erhöhtes Risiko für eine Aspirationspneumonie. Eine Behandlung mit Ocrevus kann bei diesen Patienten das Risiko für eine schwere Pneumonie weiter erhöhen. Ärzte sollen bei Patienten, die eine Pneumonie aufweisen, umgehend entsprechende Massnahmen einleiten.
Infektionen der Atemwege
Der Anteil an Atemwegs-Infektionen war höher bei den mit Ocrevus behandelten Patienten als bei denjenigen, die mit Interferon beta-1a oder Placebo behandelt wurden. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und waren hauptsächlich Infektionen der oberen Atemwege (einschliesslich Nasopharyngitiden) und Bronchitiden. Es kam zu letal verlaufenden Pneumonien unter Ocrevus. Die Häufigkeit von letal verlaufenden Pneumonien, die unter der Behandlung mit Ocrevus berichtet wurden, liegt im Rahmen der Häufigkeit von letal verlaufenden Pneumonien, die bei mit Placebo behandelten Patienten in anderen MS-Studien berichtet wurden.
Herpes
In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien mit Ocrevus i.v. wurden Herpes-Infektionen häufiger bei mit Ocrevus behandelten Patienten festgestellt als bei denjenigen mit Interferon beta-1a; diese umfassen Herpes zoster (2,1 % vs. 1,0 %), Herpes simplex (0,7 % vs. 0,1 %) und oralen Herpes (3,0 % vs. 2,2 %), genitalen Herpes (0,1 % vs. 0 %) und generalisierte Herpes-Virus-Infektionen (0,1 % vs. 0 %). Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und die Patienten erholten sich unter Standard-Behandlungen. Es gab keine Berichte von disseminiertem Herpes.
In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie mit Ocrevus i.v. wurde im Ocrevus-Therapiearm ein höherer Anteil an Patienten mit Herpes simplex (2,7 % vs. 0,8 %) beobachtet.
Schwere Infektionen aus klinischen Studien zu anderen Autoimmunerkrankungen als MS
Ocrevus gleichzeitig in Kombination mit immunsuppressiven Medikamenten (z.B. chronische Steroide, nicht-biologische und biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika [DMARD's], Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid, Azathioprin) wurde bei anderen Autoimmunerkrankungen untersucht.
Die Mehrzahl der zur Verfügung stehenden Daten stammt aus Studien bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA), wo ein Ungleichgewicht an schwerwiegenden Infektionen beobachtet wurde, einschliesslich, aber nicht ausschliesslich beschränkt auf atypische Pneumonien, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Varizellen-Pneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose in der Ocrevus-Immunsuppressivum-Gruppe. In seltenen Fällen waren einige dieser Infektionen tödlich. Schwerwiegende Infektionen wurden häufiger in der 1000 mg-Dosis-Gruppe berichtet als in der 400 mg-Dosis-Gruppe oder in der Immunsuppressivum-Placebo-Gruppe.
Die Risikofaktoren für schwere Infektionen in diesen Studien beinhalteten: andere Komorbiditäten, chronische Verwendung von Immunsuppressiva/Steroiden und ethnische Herkunft aus Asien.
Laborwertanomalien
Immunglobuline
Die Behandlung mit Ocrevus führte über den kontrollierten Untersuchungszeitraum der Studien mit Ocrevus i.v. zu einer Abnahme der Gesamt-Immunglobuline, vor allem bedingt durch eine Reduktion der IgM.
Bei den aktiv-kontrollierten (RMS) Studien betrugen zu Beginn im Ocrevus i.v. Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten unterhalb der Untergrenze des Normwertes (< LLN) 0,5 %, 1,5 % bzw. 0,1 %. Nach 96-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus i.v. behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,5 %, 2,4 % bzw. 16,5 %.
Bei der Placebo-kontrollierten (PPMS) Studie betrugen zu Beginn im Ocrevus i.v. Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 0,0 %, 0,2 % bzw. 0,2 %. Nach 120-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus i.v. behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,1 %, 0,5 % bzw.15,5 %.
Die gepoolten Daten der pivotalen klinischen Studien über Ocrevus i.v. (RMS und PPMS) und ihrer unverblindeten Verlängerungen (die Exposition dauerte bis zu etwa sieben Jahre an) scheinen einen Zusammenhang zwischen verringerten Immunglobulin-Werten und schwerwiegenden Infektionen (SI) zu zeigen, und zwar am deutlichsten im Hinblick auf IgG (bei 0,5 % der Patienten trat während einer Periode mit IgG-Werten < des unteren Normalwerts [LLN] eine SI auf). Die Art, der Schweregrad, die Latenzzeit, die Dauer und die Folgen der SI, die während der Episoden mit Immunglobulin-Werten unter dem LLN beobachtet wurden, standen mit den Daten im Einklang, die allgemein für SI bei mit Ocrevus behandelten Patienten beobachtet wurden.
Neutrophile
Insgesamt betrachtet war in den meisten Fällen die Verminderung der Neutrophilenzahl vorübergehend (nur einmal bei einem mit Ocrevus i.v. behandelten Patienten beobachtet) und vom Schweregrad 1 oder 2. Eine Neutropenie kann mehrere Monate nach der Anwendung von Ocrevus i.v. auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der aktiv-kontrollierten (RMS) Behandlungsperiode nahm die Zahl der Neutrophilen bei den Ocrevus i.v. Patienten in 14,7 % ab im Vergleich zu 40,9 % bei den Patienten mit Interferon beta-1a Therapie. In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie war der Anteil mit verringerten Neutrophilen bei den Ocrevus Patienten etwas höher (12,9 %) als bei den Placebo-Patienten (10,0 %); von diesen hatten ungefähr 1 % der Patienten in der Ocrevus-Gruppe eine Neutropenie vom Grad 4, verglichen mit 0 % in der Placebo-Gruppe.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.