Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V08CA12
Wirkungsmechanismus
Die kontrastverstärkende Wirkung wird durch Gadopiclenol vermittelt, einem makrozyklischen nicht-ionischen Gadolinium-Komplex, dessen aktiver Anteil (paramagnetisch) die Relaxationsraten von Wasserprotonen in seiner Umgebung im Körper beschleunigt, was zu einer Zunahme der Signalintensität (Helligkeit) von Geweben in der T1-gewichteten MRT-Bildgebung führt. Dieser Anstieg der Signalintensität kann gleichzeitig zu einer Erhöhung des Bildkontrastes führen. Auf T2/T2* gewichteten Sequenzen kann es zu einer Abnahme der Signalstärke kommen.
Pharmakodynamik
Bei der MRT hängt die Visualisierung von normalem und pathologischem Gewebe zum Teil von geringen Schwankungen der Radiofrequenz-Signalintensität ab, die durch
• Unterschiede in der Protonendichte
• Unterschiede in der Spin-Gitter- oder longitudinalen Relaxationszeit (T1)
• Unterschiede in der Spin-Spin- oder der transversalen Relaxationszeit (T2) bedingt sind.
Wenn Gadopiclenol in ein äusseres Magnetfeld gebracht wird (im Patienten im MRT-Gerät), verkürzt Gadopiclenol sowohl die T1- als auch die T2-Relaxationszeiten im Zielgewebe. Das Ausmass mit dem ein Kontrastmittel die Relaxationsrate von Gewebewasser (1/T1 oder 1/T2) beeinflussen kann, wird als Relaxivität (r1 oder r2) bezeichnet. Gadopiclenol weist aufgrund seiner chemischen Struktur eine hohe molare Relaxivität in Wasser auf. Gadopiclenol kann dank zwei mit dem Gadolinium eng verbundenen Wassermolekülen mehr Spin-Gitter-Energie austauschen.
Aufgrund seiner hohen Relaxivität kann Gadopiclenol im Vergleich zu anderen unspezifischen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln mit der halben Gadoliniumdosis verabreicht werden, wobei die gleiche Kontrastverstärkung erzielt wird. Die hohe Relaxivität von Gadopiclenol wird ohne In-vivo-Protein-Wechselwirkungen erzielt, da die Relaxivität in physiologischem Medium mit Wasser vergleichbar ist und nur eine geringe Abhängigkeit von der Magnetfeldstärke (0.47 T bis 3.0 T, bei 37°C) aufweist.

Aufgrund seiner makrozyklischen Struktur weist Gadopiclenol sowohl eine hohe thermodynamische als auch kinetische Stabilität auf. In der Tat dauert es im in-vitro Experiment länger bis eine 50 % Dekomplexierung oder Freisetzung bei einem pH-Wert von 1.2 und 37°C erfolgt (die Halbwertszeit beträgt etwa 20 Tage).
Kardiale Elektrophysiologie
Selbst bei einer 6-fachen Gadopiclenol Überdosis (d.h. 0.3 mmol/kg) wurde bei erwachsenen Patienten keine klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
In zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien (GDX-44-010, GDX-44-011) wurden erwachsene Patienten untersucht, die sich einer MRT mit Gadopiclenol (0.05 mmol/kg Körpergewicht) und einer MRT mit Gadobutrol (0.1 mmol/kg Körpergewicht) unterzogen, nachdem vor Studieneinschluss mittels einer MRT- bzw. CT-Untersuchung ein definitiver pathologischer Befund im Bereich des ZNS bzw. in anderen Körperregionen festgestellt worden war. Es wurden keine Patienten mit Symptomen in die beiden Studien eingeschlossen, bei denen keine bildgebende Diagnostik zuvor durchgeführt worden war (MRT- bzw. CT naive Patienten). Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion eGFR (<30 mL/min/1.73m²) und Patienten mit kongestivem Herzversagen Klasse III/IV (NYHA) waren von beiden Studien ausgeschlossen.
Die Studie GDX-44-010 (n=256 Patienten) diente der Untersuchung des ZNS. Darin eingeschlossen waren 5 (n=2.1%) Patienten mit einer Erkrankung des spinalen ZNS. Patienten mit inflammatorischen Erkrankungen des ZNS (z.B. Patienten mit einem akuten Multiple Sklerose Schub, usw.) waren von der Studie ausgeschlossen.
Die Studie GDX-44-011 (n=304 Patienten) diente der Untersuchung anderer Körperregionen (Kopf und Hals, Thorax, Abdomen, Becken und Muskuloskelettales-System). Patienten mit inflammatorischen Erkrankungen oder Entzündungen (z.B. Pankreatitis) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Teststärke der Studie GDX-44-011 war darauf ausgelegt an der Gesamtzahl der 304 Patienten ein statistisch aussagekräftiges Ergebnis für alle Körperregionen zusammen zu erzielen. Die Teststärke der Studie GDX-44-011 war nicht ausreichend, um ein statistisch belastbares Ergebnis für die verschiedenen Körperregionen (Kopf und Hals, Thorax, Abdomen, Becken und Muskuloskelettales-System) oder für einzelne Organe zu belegen.
Visualisierung von Läsionen
Der primäre Endpunkt war die Bewertung der Läsionen-Visualisierung anhand von drei Kriterien (Randabgrenzung, innere Morphologie und Grad der Kontrastverstärkung) durch drei unabhängige, verblindete Auswerter unter Verwendung einer 4-Punkte-Skala. Der Mittelwert der Punktzahlen für jedes der drei Kriterien der Läsionsdarstellung wurde als Summe der Punktzahlen für die bis zu drei repräsentativsten Läsionen geteilt durch die Anzahl aller Läsionen berechnet.
Beide Studien zeigten:
• die Überlegenheit der kombinierten nativen/kontrastverstärkten MRT (gepaart) mit ELUCIREM gegenüber der nativen MRT für alle drei Kriterien der Läsionen-Visualisierung (p < 0,0001 für alle drei Auswerter (n=3 Reader, gepaarte t-Tests bei übereinstimmenden Läsionen).
• die Nicht-Unterlegenheit von Gadopiclenol bei einer Dosis von 0.05 mmol/kg gegenüber Gadobutrol bei 0.1 mmol/kg (p < 0,0001 für alle drei Auswerter, gepaarte t-Tests bei übereinstimmenden Läsionen).
Tabelle Studie GDX-44-010: Visualisierung von ZNS-Läsionen pro Patient je nach Reader:
Vergleich der Nativuntersuchung versus i.v. Gabe von ELUCIREM 0.05 mmol/kg mit den Nativdaten (gepaart)

KQ: Kleinste Quadrate; SF: Standardfehler; KI: Konfidenzintervall.
Nur übereinstimmende Läsionen werden berücksichtigt. Die gemischten Modelle auf der Grundlage des vollständigen Analysesatzes t (N=239) enthalten den Faktor Läsionsvisualisierung als abhängige Variabel, die MRT-Modalität (Nativ- versus KM gestützte MRT) als feste Variabel und den Patienten als Zufallsvariable.
*p<0.0001 resultiert für alle Vergleiche
Tabelle Studie GDX-44-010: Visualisierung von ZNS-Läsionen pro Patient je nach Reader:
Kontrastmittelvergleich: i.v. ELUCIREM 0.05 mmol/kg vs. i.v. Gadobutrol 0.1 mmol/kg

KQ: Kleinste Quadrate; SF: Standardfehler; KI: Konfidenzintervall.
Nur übereinstimmende Läsionen werden berücksichtigt. Die Modelle basierend auf dem Per-Protokoll Set (N=236) schliessen den Läsions-Visualisierungsfaktor als abhängige Variabel, Kontrastmittel und Zeitabstand (MRI 1 oder MRI 2) als feste Variabel, den Patienten als Zufallsvariabel mit ein.
Nicht-Unterlegenheitsmarge: -0.35
*p<0.0001 resultiert für alle Vergleiche
Tabelle Studie GDX-44-011: Visualisierung von Körper-Läsionen pro Patient je nach Reader:
Vergleich der Nativuntersuchung versus i.v. ELUCIREM 0.05 mmol/kg mit Nativdaten (gepaart)

KI: Konfidenzintervall; KQ: Kleinste Quadrate; SF: Standardfehler.
Nur übereinstimmende Läsionen werden berücksichtigt. Die Modelle basierend auf der Grundlage des vollständigen Analysesatzes (N=278) enthalten den Faktor Läsionsvisualisierung als abhängige Variabel, die MRT-Modalität
(Nativ- versus KM gestützte MRT) als feste Variabel und den Patienten als Zufallsvariabel.
*p<0.0001 resultiert für alle Vergleiche
Tabelle Studie GDX-44-011: Visualisierung der Körper-Läsionen pro Patient und Reader:
Kontrastmittelvergleich: i.v. ELUCIREM 0.05 mmol/kg vs. i.v. Gadobutrol 0.1 mmol/kg

KQ: Kleinste Quadrate; SF: Standardfehler; KI: Konfidenzintervall.
Nur übereinstimmende Läsionen werden berücksichtigt.
Die Modelle basierend auf dem Per-Protokoll Set (N=260) schliessen den Läsions-Visualisierungsfaktor als abhängige Variabel, Kontrastmittel und Zeitabstand (MRI 1 oder MRI 2) als feste Variabel sowie den Patienten als Zufallsvariabel mit ein.
Nicht-Unterlegenheitsmarge: -0.35
*p<0.0001 resultiert für alle Vergleiche
Pädiatrische Population
Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten bei Kindern und Jugendlichen vor.