Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX29
Wirkungsmechanismus
Talquetamab (auch bekannt als JNJ-64407564) ist ein humanisierter Immunglobulin G4 Prolin, Alanin, Alanin (IgG4-PAA) bispezifischer Antikörper, der gegen GPRC5D auf multiplen Myelomzellen und dem CD3-Rezeptor auf T-Zellen gerichtet ist.
Talquetamab fördert eine verstärkte T-Zell-vermittelte Zytotoxizität durch Rekrutierung von CD3-exprimierenden T-Zellen zu GPRC5D-exprimierenden Zellen. Dies führt zur Aktivierung von T-Zellen und zur anschliessenden Lyse von GPRC5D-exprimierenden Zellen durch sekretiertes Perforin und verschiedene Granzyme, die in den sekretorischen Vesikeln der zytotoxischen T-Zellen gespeichert sind. Basierend auf der Expression von GPRC5D zielt Talquetamab spezifisch auf multiple Myelomzellen ab, wodurch mögliche Off-Target-Effekte auf andere Zelllinien reduziert werden.
Pharmakodynamik
Im ersten Monat der Behandlung mit Talquetamab wurden eine Aktivierung und Umverteilung von T-Zellen und eine Induktion von Serumzytokinen beobachtet.
Immunogenität
In der MonumenTAL-1 Studie wurden 260 Patienten, die mit einer subkutanen Talquetamab-Monotherapie mit 0.4 mg/kg wöchentlich oder 0.8 mg/kg zweiwöchentlich (alle 2 Wochen) behandelt wurden, auf Antikörper gegen Talquetamab untersucht. Nach einer Behandlung mit 0.4 mg/kg wöchentlich oder 0.8 mg/kg zweiwöchentlich (alle 2 Wochen) entwickelten 64 von 260 Patienten (24.6 %) Anti-Talquetamab-Antikörper. Bei keinem der teilnehmenden Patienten wurden neutralisierende Antikörper gegen Talquetamab nachgewiesen. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen von Anti-Talquetamab-Antikörpern auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit festgestellt (z.B. CRS, systemische Reaktionen im Zusammenhang mit der Verabreichung und Reaktionen an der Injektionsstelle).
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit der Monotherapie mit TALVEY wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie, MMY1001 (MonumenTAL-1), untersucht. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die zuvor mindestens drei Therapien erhalten hatten, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen monoklonalen Antikörper gegen CD38. Die Studie schloss auch Patienten ein, die zuvor eine Therapie, welche die T-Zellen auf eine Erkennung der Krebszellen ausrichtet (T-cell redirection therapy), erhalten hatten (N = 34). Die Studie schloss folgende Patienten aus: Patienten mit Hyperkalzämie (> 3.5 mmol/l), Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min), Anämie (Hämoglobin < 80 g/l), ECOG-Performance-Status > 2, ZNS-Beteiligung, Infektionen (HIV, AIDS, HBV, HCV), Herzerkrankungen (kongestive Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV, Myokardinfarkt oder CABC ≤6 Monate vor Studienbeginn, klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder ungeklärte Synkopen in der Vorgeschichte, schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie in der Vorgeschichte), Schlag- oder Krampfanfall innerhalb der letzten 6 Monate, Patienten mit allogener Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten und autologer Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis von TALVEY, sowie Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten TALVEY Dosis abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben.
Die Patienten erhielten TALVEY 0.4 mg/kg subkutan wöchentlich, im Anschluss an zwei Titrationsdosen (0.01 mg/kg und 0.06 mg/kg) in der ersten Therapiewoche, oder TALVEY 0.8 mg/kg subkutan zweiwöchentlich (alle 2 Wochen), im Anschluss an drei Titrationsdosen (0.01 mg/kg, 0.06 mg/kg und 0.3 mg/kg), bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Die Patienten wurden während der Titrationsphase nach Verabreichung jeder Dosis von TALVEY während mindestens 48 Stunden zur Überwachung hospitalisiert.
Bei den 122 Patienten, die wöchentlich mit 0.4 mg/kg TALVEY behandelt wurden und die keine vorgängige Therapie erhalten hatten, welche die T-Zellen auf eine Erkennung der Krebszellen ausrichtet (T-cell redirection therapy), lag das mediane Alter bei 67 Jahren (Spanne: 47 bis 86 Jahre), 53 % waren männlich, 92 % waren weiss und 7 % waren schwarz oder afroamerikanisch. Die Patienten hatten im Median 5 (Spanne: 3 bis 13) vorherige Therapien erhalten. Bei 77 % der Patienten wurde zuvor eine autologe Stammzelltherapie (ASCT) vorgenommen. 93 % der Patienten waren refraktär gegenüber ihrer letzten Therapie und 75 % waren refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Mittel und einem Anti-CD38-Antikörper. Von den 113 Patienten, für die zytogenetische Ausgangsdaten verfügbar waren, lagen bei 35 % der Patienten zytogenetische Hochrisikofaktoren vor (Vorhandensein von t(4:14), t(14:16) und/oder del(17p)).
Bei den 109 Patienten, die zweiwöchentlich (alle 2 Wochen) mit 0.8 mg/kg TALVEY behandelt wurden und die keine vorgängige Therapie erhalten hatten, welche die T-Zellen auf eine Erkennung der Krebszellen ausrichtet (T-cell redirection therapy), lag das mediane Alter bei 67 Jahren (Spanne: 38 bis 82 Jahre), 62 % waren männlich, 87 % waren weiss und 6 % waren schwarz oder afroamerikanisch. Die Patienten hatten im Median 5 (Spanne: 3 bis 12) vorherige Therapien erhalten. Bei 79 % der Patienten wurde zuvor eine autologe Stammzelltherapie (ASCT) vorgenommen. 95 % der Patienten waren refraktär gegenüber ihrer letzten Therapie und 69 % waren refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Mittel und einem Anti-CD38-Antikörper. Von den 94 Patienten, für die zytogenetische Ausgangsdaten verfügbar waren, lagen bei 33 % der Patienten zytogenetische Hochrisikofaktoren vor (Vorhandensein von t(4:14), t(14:16) und/oder del(17p)).
Die Wirksamkeitsergebnisse basierten auf der Gesamtansprechrate (ORR), die durch die Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses anhand der IMWG-Kriterien bestimmt wurde (siehe Tabelle 10 und Tabelle 11, Stichtag 16. Mai 2022).
Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse von MMY1001 (MonumenTAL-1) bei Patienten, die wöchentlich 0,4 mg/kg TALVEY erhielten

Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse von MMY1001 (MonumenTAL-1) bei Patienten, die zweiwöchentlich (alle 2 Wochen) 0,8 mg/kg TALVEY erhielten

Beim aktualisierten klinischen Cut-off am 17 Januar 2023 in Patienten, die TALVEY 0.4 mg/kg einmal wöchentlich erhielten, nach einem medianen Follow-up von 18.7 Monaten betrug die ORR 74.6 %, mediane TTR 1.15 Monate (Spanne: 0.2 bis 10.9 ), die mediane DOR war 8.8 Monate (95 % KI: 6.5; 12.7) und das mediane PFS war 7.5 Monate (95 % KI: 5.7 bis 9.4). Das geschätzte mediane OS war noch nicht reif.
Beim aktualisierten klinischen Cut-off am 17 Januar 2023 in Patienten, die TALVEY 0.8 mg/kg zweiwöchentlich erhielten, nach einem medianen Follow-up von 12.3 Monaten betrug die ORR 72.5 %, die mediane TTR 1.28 Monate (Spanne: 0.2 bis 9.2 ), die mediane DOR, das mediane PFS und das geschätzte mediane OS waren noch nicht reif.
An der MMY1001 Studie nahmen auch 34 Patienten teil, die zuvor eine Therapie erhalten hatten, welche die T-Zellen auf eine Erkennung der Krebszellen ausrichtet (T-cell redirection therapy), und die zuvor mindestens drei Therapien erhalten hatten, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen monoklonalen Antikörper gegen CD38. Die Patienten erhielten wöchentlich 0.4 mg/kg TALVEY subkutan, im Anschluss an zwei Titrationsdosen (0.01 mg/kg und 0.06 mg/kg) bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Das mediane Alter betrug 60 (Spanne: 38 bis 78) Jahre, 60 % waren männlich, 97 % waren weiss und 3 % waren schwarz oder afroamerikanisch. Die Patienten hatten im Median 6 (Spanne: 3 bis 15) vorherige Therapien erhalten. Die vorherige Therapie, welche die T-Zellen auf eine Erkennung der Krebszellen ausrichtet (T-cell redirection therapy), war bei 82 % der Patienten eine CAR-T-Zelltherapie und bei 24 % eine Behandlung mit einem bispezifischen Antikörper. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6.97 Monaten, am Stichtag 16. Mai 2022, betrug die ORR nach Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses (IRC) 64.7 % (N=34).
Beim aktualisierten klinischen Cut-off am 17 Januar 2023 nach einem medianen Follow-up von 14 Monaten betrug die ORR 73.5 %, die mediane TTR 1.15 Monate (Spanne: 0.2 bis 6.4 ), die mediane DOR war 11.9 Monate (95 % KI: 3.7; NE (nicht schätzbar)) und das mediane PFS war 6.8 Monate (95 % KI: 3.4 bis NE). Das geschätzte mediane OS war noch nicht reif.