Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N07XX18
Wirkungsmechanismus
Amvuttra enthält Vutrisiran, eine chemisch stabilisierte doppelsträngige kleine interferierende Ribonukleinsäure (siRNA), die speziell auf Varianten von Transthyretin (TTR)-Boten-RNA (mRNA) und/oder deren Wildtyp abzielt und kovalent an einen Liganden gebunden ist, der aus drei N-Acetylgalactosamin (GalNAc)-Resten besteht, um die Aufnahme der siRNA in die Hepatozyten zu ermöglichen.
Durch einen natürlichen Prozess, der als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet wird, bewirkt Vutrisiran den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Leber, was zu einer Reduktion der Serumspiegel von Varianten- und amyloidogenen Wildtyp-TTR-Proteinen im Serum führt, und damit zu einer Verringerung der Ablagerung von TTR-Amyloid im Gewebe.
Pharmakodynamik
In HELIOS-A war der mittlere TTR-Serumspiegel bereits an Tag 22 rapide reduziert, wobei bis Woche 6 eine mittlere Reduktion des TTR-Spiegels im Nahezu-Steady-State um 73 % erzielt wurde. Bei wiederholter Gabe von 25 mg einmal alle 3 Monate betrug die mittlere Reduktion des TTR-Serumspiegels nach 9- bzw. 18-monatiger Behandlung 83 % bzw. 88 %. Unabhängig von Genotyp (V30M oder Nicht-V30M), vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Gewicht, Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit wurden jeweils ähnliche TTR-Reduktionen erzielt.
In HELIOS-B stimmte das Profil der mittleren Serum-TTR-Reduktion mit dem in HELIOS-A beobachteten überein und war in allen untersuchten Subgruppen (Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht, Anti-Drug-Antikörper-Status [ADA], Art der ATTR-Erkrankung [Wildtyp oder erblich], NYHA-Klasse und Anwendung von Tafamidis bei Baseline) ähnlich.
Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bindendem Protein 4, das der wichtigste Träger von Vitamin A im Blut ist. In HELIOS-A reduzierte Amvuttra die Vitamin-A-Spiegel im Serum, mit mittleren Reduktionen der Spitzen- und Talkonzentrationen im Steady-State von 70 % bzw. 63 % (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). In HELIOS-B entsprachen die Reduktionen des Serum-Vitamin-A den in HELIOS-A beobachteten Werten.
In HELIOS-B zeigten NT-proBNP und Troponin I, kardiale Biomarker im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz, zeigten bei mit Amvuttra behandelten Patienten eine relative Stabilität hinsichtlich der medianen Veränderung von Baseline bis Monat 30 in der Gesamtpopulation (NT-proBNP: 9 % Anstieg; Troponin I: 10 % Rückgang), während sich die Werte bei Placebo-Patienten verschlechterten (NT-proBNP: 52 % Anstieg; Troponin I: 22 % Anstieg). In der Monotherapie-Population zeigten sich konsistente Trends.
In HELIOS-B zeigten zentral ausgewertete Echokardiogramme zeigten in der Gesamtpopulation eine Reduktion der linksventrikulären Wanddicke (Unterschied beim LS-Mittelwertmittlere Differenz der linken Ventrikelwand: -0,4 mm [95%-KI -0,8, -0,0]) und der longitudinalen Dehnung (Unterschied beim LS-Mittelwertmittlere Differenz der linken Ventrikelwand: -1,23 % [95%-KI -1,73, -0,73]) zugunsten von Amvuttra im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse in der Monotherapie-Population waren konsistent.
Klinische Wirksamkeit
hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie
Die Wirksamkeit von Amvuttra wurde in einer globalen, randomisierten, offenen klinischen Studie (HELIOS-A) bei erwachsenen Patienten mit hATTR-PN untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert, um 25 mg Amvuttra (N = 122) subkutan einmal alle 3 Monate oder 0,3 mg/kg Patisiran (N = 42) intravenös einmal alle 3 Wochen zu erhalten. Der Behandlungszeitraum der Studie betrug 18 Monate, wobei zwei Analysen, in Monat 9 und in Monat 18, erfolgten. 97 % der mit Amvuttra behandelten Patienten schlossen mindestens 18 Monate der ihnen zugewiesenen Behandlung (Vutrisiran oder Patisiran) ab. Die Wirksamkeitsbeurteilungen basierten auf einem Vergleich des Vutrisiran-Arms der Studie mit einer externen Placebo-Gruppe (Placebo-Arm der Phase-3-Studie APOLLO), die eine ähnliche Population von Patienten mit hATTR-PN umfasste. Die Bewertung der Nichtunterlegenheit der Reduktion des Serum-TTR basierte auf dem Vergleich des Vutrisiran-Arms mit dem studieninternen Patisiran-Arm.
Das mediane Alter der Patienten, die Amvuttra erhielten, betrug bei Baseline 60 Jahre (Bereich: 34 bis 80 Jahre); 38 % waren ≥ 65 Jahre alt, und 65 % der Patienten waren männlich. Es waren 22 verschiedene TTR-Varianten vertreten: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) und Sonstige (18 %). 20 % der Patienten wiesen den V30M-Genotyp auf und hatten einen frühen Symptombeginn (Alter < 50 Jahre). Bei Baseline hatten 69 % der Patienten eine Erkrankung im Stadium 1 (uneingeschränkte Gehfähigkeit; leichte sensorische, motorische und autonome Neuropathie in den unteren Gliedmassen) und 31 % eine Erkrankung im Stadium 2 (auf Hilfe beim Gehen angewiesen; mittelschwere Einschränkung an den unteren und oberen Gliedmassen sowie am Rumpf). Keine Patienten hatten eine Erkrankung vom Grad 3. 61 % der Patienten waren zuvor mit TTR-Tetramer-Stabilisatoren behandelt worden. Laut der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) zur Einteilung der Herzinsuffizienz wiesen 9 % der Patienten Klasse I und 35 % Klasse II auf. 33 % der Patienten erfüllten die vorab definierten Kriterien für eine Beteiligung des Herzens (Dicke der linksventrikulären Wand bei Baseline ≥ 13 mm, ohne Hypertonie oder Aortenklappenerkrankung in der Anamnese).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des modified Neuropathy Impairment Score +7, (mNIS+7) von Baseline bis Monat 18. Dieser Endpunkt ist eine zusammengesetzte Messgrösse aus motorischer, sensorischer und autonomer Neuropathie inklusive Beurteilungen von motorischer Kraft und Reflexen, quantitativer sensorischer Testung, Nervenleitungsgeschwindigkeit-Test und posturalem Blutdruck. Die Punkteskala reicht von 0 bis 304 Punkten, wobei eine zunehmende Punktezahl eine sich verschlimmernde Einschränkung anzeigt.
Die Veränderung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogens zur Lebensqualität bei diabetischer Neuropathie (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN) von Baseline bis Monat 18 wurde als sekundärer Endpunkt bewertet. Der Norfolk-Fragebogen QoL-DN (Patientenangaben) beinhaltet Domänen in Bezug auf die kleinfaserige, grossfaserige und autonome Nervenfunktion, Symptome der Polyneuropathie und Alltagsaktivitäten. Der Gesamtscore reicht von -4 bis 136, wobei ein zunehmender Score eine sich verschlechternde Lebensqualität anzeigt.
Andere sekundäre Endpunkte waren Gehgeschwindigkeit (10-Meter-Gehtest), Ernährungszustand (mBMI) und die vom Patienten berichtete Fähigkeit, alltägliche Aktivitäten zu verrichten und am gesellschaftlichen Leben teilzunehmen (Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS]).
Die Behandlung mit Amvuttra in der Studie HELIOS-A zeigte statistisch signifikante Verbesserungen bei allen gemessenen Endpunkten (Tabelle 2 und Abbildung 1) von Baseline bis Monat 9 und 18 im Vergleich zur externen Placebo-Gruppe der APOLLO-Studie (alle p < 0,0001).
Die zeitlich gemittelte prozentuale Reduktion der TTR-Talspiegel bis Monat 18 betrug 84,7 % bei Vutrisiran und 80,6 % bei Patisiran. Die prozentuale Reduktion der TTR-Serumspiegel im Vutrisiran-Arm war bis Monat 18 der Reduktion im Patisiran-Arm der Studie (gemäss vorab definierter Kriterien) nicht unterlegen, mit einem medianen Unterschied von 5,3 % (95 % KI 1,2 %; 9,3 %).
Tabelle 2: Zusammenfassung der Ergebnisse zur klinischen Wirksamkeit aus der Studie HELIOS-A

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LS mean = least squares mean (Mittelwert der kleinsten Quadrate); mBMI = modifizierter Body-Mass-Index; mNIS = modifizierter Neuropathy Impairment Score (Punktwert für die Einschränkung durch Neuropathie); QoL-DN = Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Lebensqualität – diabetische Neuropathie); SD = standard deviation (Standardabweichung); SEM = standard error of the mean (Standardfehler des Mittelwerts)
a Alle in Monat 9 ermittelten Endpunkte wurden anhand der Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) mit einer Methode zur multiplen Imputation (MI) analysiert; alle in Monat 18 ermittelten Endpunkte wurden anhand des gemischten Modells für Messwiederholungen (mixed effect model repeated measures, MMRM) analysiert.b Externe Placebogruppe aus der randomisierten kontrollierten Studie APOLLOc Eine niedrigere Zahl zeigt eine geringere Einschränkung/geringere Symptome an.
d Eine höhere Zahl zeigt eine geringere Behinderung/geringere Einschränkung an.
e mBMI: Body-Mass-Index (BMI; kg/m2) multipliziert mit Serumalbumin (g/l); eine höhere Zahl zeigt einen besseren Ernährungszustand an.
f Eine höhere Zahl zeigt eine geringere Behinderung/geringere Einschränkung an.
Abbildung 1: Veränderung des mNIS+7 gegenüber Baseline (Monat 9 und Monat 18)

Eine Abnahme des mNIS+7 zeigt eine Verbesserung an.
D zeigt den Behandlungsunterschied zwischen den Gruppen an, dargestellt als Unterschied des LS-Mittelwerts (95 % KI) für AMVUTTRA – externes Placebo
Alle in Monat 9 ermittelten Endpunkte wurden anhand der Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) mit einer Methode zur multiplen Imputation (MI) analysiert; alle in Monat 18 ermittelten Endpunkte wurden anhand des gemischten Modells für Messwiederholungen (mixed effect model repeated measures, MMRM) analysiert.
a Externe Placebogruppe aus der randomisierten kontrollierten Studie APOLLO
Patienten, die Amvuttra erhielten, zeigten einen ähnlichen Nutzen im Vergleich zu Placebo hinsichtlich des mNIS+7 und des Norfolk QoL-DN Gesamtscores nach Monat 9 und Monat 18 in allen Subgruppen, einschliesslich Alter, Geschlecht, Ethnie, Region, NIS-Score, V30M-Genotypstatus, vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Krankheitsstadium sowie Patienten mit oder ohne vordefinierte Kriterien für kardiale Beteiligung.
Das N-terminale Pro-B-Typ natriuretische Peptid (NTproBNP) ist ein prognostischer Biomarker für kardiale Dysfunktion. Die NT-proBNP-Werte (geometrisches Mittel) betrugen bei Baseline bei mit Amvuttra und Placebo behandelten Patienten 273 ng/l bzw. 531 ng/l. In Monat 18 war das geometrische Mittel der NT-proBNP-Konzentrationen bei Amvuttra-Patienten um 6 % gesunken, während bei Placebo-Patienten ein Anstieg von 96 % zu verzeichnen war.
Zentral ausgewertete Echokardiogramme zeigten Veränderungen der Dicke der linksventrikulären Wand (Unterschied beim LS-Mittelwert: -0,18 mm [95 % KI -0,74; 0,38]) und des longitudinalen Strains (Unterschied beim LS-Mittelwert: -0,4 % [95 % KI -1,2; 0,4]) bei Amvuttra-Behandlung im Vergleich zu Placebo.
wtATTR- oder hATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie
Die Wirksamkeit von Amvuttra wurde in einer globalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (HELIOS-B) an erwachsenen Patienten mit ATTR-CM nachgewiesen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten einmal alle drei Monate 25 mg Amvuttra subkutan oder ein entsprechendes Placebo. Bei Baseline erhielten 40 % der Patienten Tafamidis. Die Behandlungszuweisung erfolgte stratifiziert nach Tafamidis-Anwendung bei Baseline, Art der ATTR-Erkrankung (wtATTR- oder hATTR-Amyloidose), Schweregrad der Erkrankung bei Baseline und Alter (NYHA-Klasse I oder II und Alter < 75 Jahre versus alle anderen).
Bei Baseline lag das mediane Alter der Patienten, die Amvuttra erhielten, bei 77 Jahren (Bereich: 45 bis 85 Jahre), und 92 % waren männlich. 85 % der Patienten waren Kaukasier, 7 % Schwarze oder Afroamerikaner und 6 % Asiaten. 89 % der Patienten litten an wtATTR-Amyloidose und 11 % an hATTR-Amyloidose. Gemäss der NYHA-Klassifikation der Herzinsuffizienz hatten 15 % der Patienten Klasse I, 77 % Klasse II und 8 % Klasse III und befanden sich im NAC ATTR-Stadium 1 oder 2. Patientendemografie und Krankheitsmerkmale zu Beginn waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das kombinierte Ergebnis aus Gesamtmortalität und rezidivierenden kardiovaskulären Ereignissen (stationäre Aufenthalte wegen kardiovaskulärer Erkrankung und Besuche in der Notaufnahme wegen akuter Herzinsuffizienz [UHF, urgent heart failure]) während des doppelblinden Behandlungszeitraums von bis zu 36 Monaten, ausgewertet für die Gesamtpopulation und für die Monotherapie-Population (definiert als Patienten, die zu Studienbeginn kein Tafamidis erhielten).
Amvuttra führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verringerung des Risikos der Gesamtmortalität und rezidivierender kardiovaskulärer Ereignisse in der Gesamt- und Monotherapie-Population von 28,2 % bzw. 32,8 % (Tabelle 3). Etwa 77 % aller Todesfälle in HELIOS-B waren kardiovaskulär bedingt. Die Rate sowohl der kardiovaskulären als auch der nicht kardiovaskulären Todesfälle war bei mit Amvuttra behandelten Patienten niedriger als bei Patienten, die Placebo erhielten. Von der Gesamtzahl der kardiovaskulären Ereignisse waren 87,9 % kardiovaskulär bedingte stationäre Aufenthalte und 12,1 % Besuche in der Notaufnahme wegen akuter Herzinsuffizienz. Eine Kaplan-Meier-Kurve, welche die Zeit bis zum ersten kardiovaskulären Ereignis oder die Gesamtmortalität zeigt, ist in Abbildung 2 dargestellt.
Beide Komponenten des primären kombinierten Endpunkts trugen jeweils einzeln zum Behandlungseffekt in der Gesamtpopulation und in der Monotherapie-Population bei (Tabelle 3).
In der sekundären Endpunktanalyse der Gesamtmortalität, die Daten bis Monat 42, einschliesslich des doppelblinden Zeitraums und bis zu weitere 6 Monate Überlebensdaten für alle Patienten, umfasste, führte Amvuttra zu einer 35,5%igen Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu Placebo in der Gesamtpopulation (Hazard Ratio: 0,645; 95%-KI: 0,463; 0,898; p = 0,0098) und zu einer 34,5%igen Reduktion in der Monotherapie-Population (Hazard Ratio: 0,655; 95%-KI: 0,440; 0,973; p = 0,0454).
Tabelle 3: Primärer kombinierter Endpunkt und seine einzelnen Komponenten in HELIOS-B

Abbildung 2: Zeit bis zum ersten kardiovaskulären Ereignis oder Gesamtmortalität (Gesamtpopulation)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; KV = kardiovaskulär; HR: Hazard Ratio.
Herztransplantationen und die Implantation eines linksventrikulären Herzunterstützungssystems werden als Todesfälle behandelt. Kaplan-Meier-Kurven werden unter Verwendung der inversen Gewichtungsmethode der Behandlungswahrscheinlichkeit an die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn angepasst. HR und 95%-KI basieren auf einem Cox-proportionalen Hazard-Modell und der p-Wert basiert auf dem Log-Rank-Test.
In allen vorab festgelegten Subgruppen der Gesamtpopulation und der Monotherapie-Population fielen die Ergebnisse der Subgruppenanalyse für den primären kombinierten Endpunkt zugunsten von Amvuttra aus. (Abbildung 3).
Abbildung 3: Subgruppenanalysen des primären kombinierten Endpunkts (Gesamtpopulation)

Abkürzungen: ATTR = Transthyretin-Amyloidose; KI = Konfidenzintervall; hATTR = hereditäre Transthyretin-Amyloidose; HR = Hazard Ratio; NT-proBNP = N-terminales Prohormon des natriuretischen Peptids Typ B; NYHA = New York Heart Association; wtATTR = Wildtyp-Transthyretin-Amyloidose.
HR und 95%-KI basieren auf modifizierten Andersen-Gill-Modellanalysen.
Die Behandlungseffekte von Amvuttra auf die funktionelle Kapazität, den vom Patienten berichteten Gesundheitszustand und die Lebensqualität sowie die Schwere der Symptome der Herzinsuffizienz wurden anhand der Veränderung gegenüber Baseline bis Monat 30 im 6-Minuten-Gehtest (6-MWT), des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS)-Scores bzw. der NYHA-Klasse beurteilt. Der KCCQ-OS umfasst vier Domänen: Gesamtsymptome (Symptomhäufigkeit und Symptombelastung), körperliche Einschränkung, Lebensqualität und soziale Einschränkung. Der Gesamtscore und die Domänenscores reichen von 0 bis 100, wobei höhere Werte einen besseren Gesundheitszustand darstellen.
Ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Amvuttra wurde für die 6-MWT-Distanz, den KCCQ-OS-Score und die stabile oder verbesserte NYHA-Klasse sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der Monotherapie-Population beobachtet (Tabelle 4), mit konsistenten Ergebnissen über alle untersuchten Subgruppen hinweg. Der Behandlungseffekt auf den KCCQ-OS-Score war über alle vier Domänenwerte hinweg konsistent.
Tabelle 4. Veränderung der 6-MWT-Distanz, des KCCQ-OS-Scores und der NYHA-Klasse in Monat 30 gegenüber Baseline

Pädiatrie
Swissmedic hat für Vutrisiran eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei hATTR-Amyloidose gewährt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).