Composition

Principes actifs
Ivosidenib
Excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d’acétate d’hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium (E487)
Enrobage
Hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté (10 mg), triacétine, laque aluminique d’indigotine (E132)
Contient au maximum 5,5 mg de sodium par comprimé pelliculé.

Indications/Possibilités d’emploi

Leucémie myéloïde aiguë
Tibsovo, en association avec l’azacitidine, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée présentant une mutation de l’isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1) R132, qui ne remplissent pas les conditions pour recevoir une chimiothérapie d’induction intensive. Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aigüe (LPA) sont exclus (voir « Propriétés/Effets »).
Cholangiocarcinome
Tibsovo en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique présentant une mutation de l’IDH1 R132, dont la maladie a progressé après au moins une ligne de traitement systémique (voir « Propriétés/Effets »).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la supervision de médecins expérimentés dans l’utilisation de médicaments antinéoplasiques.
Avant de prendre Tibsovo, la présence d’une mutation de l’IDH1 R132 chez les patients doit être confirmée en utilisant un test de diagnostic validé (voir rubrique « Efficacité clinique »).
Posologie usuelle
Leucémie myéloïde aiguë
La dose recommandée est de 500 mg d’ivosidenib (2 comprimés de 250 mg) par voie orale une fois par jour. L’ivosidenib doit être débuté le Jour 1 du Cycle 1 en association avec l’azacitidine à 75 mg/m2 de surface corporelle, par voie intraveineuse ou sous-cutanée, une fois par jour aux Jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours. Veuillez vous référer à l’information professionnelle complète de l’azacitidine.
Cholangiocarcinome
La dose recommandée est de 500 mg d’ivosidenib (2 comprimés de 250 mg) par voie orale une fois par jour.
Durée du traitement
Leucémie myéloïde aiguë
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
Il est recommandé de traiter les patients pendant 6 cycles au minimum.
Cholangiocarcinome
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
Prise oubliée ou retardée
Si la prise d’une dose a été oubliée ou n’a pas été faite à l’heure habituelle, les comprimés doivent être pris le plus rapidement possible dans les 12 heures qui suivent la dose oubliée. Il ne faut pas prendre deux doses en moins de 12 heures. Les comprimés doivent être pris comme d’habitude le jour suivant.
Si une dose est vomie, il ne faut pas prendre de comprimés pour la remplacer. Les comprimés doivent être pris comme d’habitude le jour suivant.
Précautions à prendre avant l’administration et suivi
Un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé avant le début du traitement. L’intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) doit être inférieur à 450 msec avant l’instauration du traitement et, en présence de QT anormal, les médecins doivent réévaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque de l’instauration d’ivosidenib. En cas d’allongement de l’intervalle QTc entre 480 msec et 500 msec, l’instauration du traitement par l’ivosidenib doit rester une exception et s’accompagner d’une surveillance étroite.
Après l’instauration du traitement, un ECG doit être réalisé au moins une fois par semaine pendant les 3 premières semaines de traitement, puis mensuellement par la suite et si cliniquement indiqué. Si l’intervalle QTc reste ≤ 480 msec. Les anomalies de l’intervalle QTc doivent être prises en charge rapidement (voir tableau 1 et rubrique « Mises en garde et précautions »). En cas de symptomatologie évocatrice, un ECG doit être effectué selon les indications cliniques.
L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc, ou d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doit dans la mesure du possible être évitée pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et la survenue d’un allongement de l’intervalle QTc doit être surveillée de près si l’utilisation d’une alternative appropriée n’est pas possible. Un ECG doit être effectué avant l’administration concomitante, puis toutes les semaines pendant au moins 3 semaines, puis mensuellement par la suite et si cliniquement indiqué (voir ci-dessous et rubriques « Mises en garde et précautions », « Interactions » et « Effets indésirables »).
Une formule sanguine complète et les paramètres de chimie sanguine doivent être évalués avant l’instauration de Tibsovo, au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement, une fois toutes les deux semaines pendant le deuxième mois puis mensuellement par la suite et lors de chaque consultation médicale pendant toute la durée du traitement selon les indications cliniques.
Modification de la dose en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4
Si l’utilisation d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 ne peut pas être évitée, la dose recommandée d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg (1 comprimé de 250 mg) une fois par jour. Si l’inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A4 est arrêté, la dose d’ivosidenib doit être augmentée à 500 mg après au moins 5 demi-vies de l’inhibiteur du CYP3A4 (voir ci-dessus et rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
Modifications de la dose et recommandations pour la prise en charge des effets indésirables

Le grade 1 est léger, le grade 2 est modéré, le grade 3 est sévère, le grade 4 met en jeu le pronostic vital.
Populations particulières
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans, voir rubriques « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
Aucune donnée n’est disponible chez les patients âgés de 85 ans ou plus.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Aucune recommandation posologique n’a été établie pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »,« Pharmacocinétique » et « Effets indésirables »).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (DFGe ≥ 60 à ˂ 90 ml/min/1,73 m2) ou modérés (DFGe ≥ 30 à ˂ 60 ml/min/1,73 m2) de la fonction rénale. Une dose recommandée n’a pas été déterminée pour les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe ˂ 30 ml/min/1,73 m2). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale et cette population de patients doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de Tibsovo chez les enfants et les adolescents âgés de ˂ 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Tibsovo est destiné à un usage oral.
Les comprimés sont pris une fois par jour à peu près à la même heure chaque jour. Les patients ne doivent rien manger pendant 2 heures avant et jusqu'à 1 heure après la prise des comprimés (voir rubrique « Pharmacocinétique »). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau. Ne pas couper, écraser ou croquer.
Il faut avertir les patients qu’ils doivent éviter de consommer du pamplemousse et du jus de pamplemousse pendant le traitement (voir rubrique « Interactions »). Il faut également avertir les patients qu’ils ne doivent pas avaler le dessiccant en gel de silice qui se trouve dans le flacon contenant les comprimés (voir rubrique « Remarques concernant la manipulation »).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients listés dans la rubrique « Composition ».
Administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 ou de dabigatran (voir rubrique « Interactions »).
Syndrome du QT long congénital.
Anamnèse familiale de mort subite ou d’arythmie ventriculaire polymorphe.
Intervalle QT/QTc > 500 msec, quelle que soit la méthode de correction (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).

Mises en garde et précautions

Syndrome de différenciation chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë
Un syndrome de différenciation a été signalé après un traitement par l’ivosidenib (voir rubrique « Effets indésirables »). Le syndrome de différenciation peut mettre en jeu le pronostic vital ou être fatal s’il n’est pas traité (voir ci-dessous et rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération et une différenciation rapides des cellules myéloïdes. Les symptômes comprennent leucocytose non infectieuse, œdème périphérique, pyrexie, dyspnée, épanchement pleural, hypotension, hypoxie, œdème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, épanchement péricardique, rash, surcharge liquidienne, syndrome de lyse tumorale et créatinine augmentée. Il convient d’informer les patients des signes et symptômes du syndrome de différenciation et de leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin si ceux-ci surviennent.
Si un syndrome de différenciation est suspecté, administrer des corticostéroïdes systémiques et instaurer une surveillance hémodynamique jusqu’à la résolution des symptômes et pendant au moins 3 jours.
Si une leucocytose est observée, instaurer un traitement par l’hydroxycarbamide selon les normes de soins de l’établissement et une leucaphérèse selon les indications cliniques (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi»).
Réduire progressivement les corticostéroïdes et l’hydroxycarbamide seulement après la résolution des symptômes. Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître lors d’un arrêt prématuré du traitement par les corticostéroïdes et/ou l’hydroxycarbamide. Interrompre le traitement par Tibsovo si les signes/symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après l’instauration des corticostéroïdes systémiques et reprendre le traitement à 500 mg d’ivosidenib une fois par jour lorsque les signes/symptômes sont modérés ou plus faibles et en cas d’amélioration de l’état clinique du patient.
Allongement de l’intervalle QTc
Un allongement de l’intervalle QTc, dépendant de la concentration, a été signalé après un traitement par l’ivosidenib (voir rubrique « Effets indésirables »).
Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement, au moins une fois par semaine pendant les 3 premières semaines de traitement puis mensuellement par la suite si l’intervalle QTc reste ≤ 480 msec (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Toute anomalie doit immédiatement être prise en charge (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). En cas de symptomatologie évocatrice, un ECG doit être effectué selon les indications cliniques. En cas de vomissements et/ou diarrhées sévères, une évaluation des anomalies électrolytiques sériques, en particulier l’hypokaliémie et le magnésium doit être effectuée.
Il convient d’informer les patients du risque d’allongement de l’intervalle QT, de ses signes et symptômes (palpitations, sensation vertigineuse, syncope ou même arrêt cardiaque) et de leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin si ceux-ci surviennent.
L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ou d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doit dans la mesure du possible être évitée pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et surveillés de près pour détecter tout allongement de l’intervalle QTc si l’utilisation d’une alternative appropriée n’est pas possible. Un ECG doit être effectué avant l’administration concomitante et ensuite selon les indications cliniques. La dose recommandée d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg une fois par jour si l’utilisation d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 ne peut être évitée (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Interactions »).
Si l’administration de furosémide (un substrat de l’OAT3) est cliniquement indiquée pour gérer les signes/symptômes d’un syndrome de différenciation, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout déséquilibre électrolytique et tout allongement de l’intervalle QTc.
Les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies électrolytiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, avec des contrôles périodiques de l’ECG et des électrolytes, pendant le traitement par l’ivosidenib.
Le traitement par Tibsovo doit être définitivement interrompu si les patients développent un allongement de l’intervalle QTc accompagné de signes ou symptômes d’arythmie mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Ivosidenib doit être utilisé avec prudence chez les patients dont le taux d’albumine est inférieur à la normale ou qui sont en insuffisance pondérale.
Syndrome de Guillain-Barré
Dans le cadre du programme de développement clinique, un syndrome de Guillain-Barré a été rapporté chez moins de 1% des patients atteints de LMA traités par Tibsovo.
Il convient de surveiller les patients prenant Tibsovo pour évaluer l’apparition de nouveaux signes ou symptômes de neuropathie motrice et/ou sensorielle tels qu’une faiblesse unilatérale ou bilatérale, des altérations sensorielles, des paresthésies ou des difficultés respiratoires. Interrompre définitivement le traitement par Tibsovo chez les patients chez lesquels un syndrome de Guillain-Barré a été diagnostiqué (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible
Dans le cadre du programme de développement clinique, un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) a été rapporté chez moins de 1% des patients atteints de LMA traités par Tibsovo.
Il convient de surveiller les patients prenant Tibsovo pour évaluer tout symptôme/signe neurologique ou psychiatrique inattendu, tout symptôme/signe suggérant une augmentation de la pression intracrânienne ou une détérioration neurologique accélérée. Si de tels symptômes/signes apparaissent, il convient de programmer rapidement un examen physique et neurologique complet et d'envisager une IRM. En cas de suspicion de SEPR, arrêter le traitement par Tibsovo.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus JCV qui ne survient généralement que chez les patients immunodéprimés. Dans le cadre du programme de développement clinique, une LEMP a été rapportée chez moins de 1% des patients atteints de LMA traités par Tibsovo. Les patients traités par Tibsovo doivent être surveillés afin de détecter tout symptôme évocateur d’une LEMP (p. ex. des signes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Si de tels symptômes/signes apparaissent, il faut envisager d’adresser le patient à un neurologue et de prendre les mesures diagnostiques appropriées pour la LEMP/le JCV. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par Tibsovo doit être suspendu jusqu’à ce que la LEMP ait été exclue. Si elle est confirmée, arrêter le traitement par Tibsovo.
Hémorragie
Tibsovo a été associé à une augmentation de l’incidence des événements hémorragiques (voir rubrique « Effets indésirables »). Il convient de surveiller les patients prenant Tibsovo pour détecter tout signe et symptôme d’hémorragie du système nerveux central (SNC), d’hémorragie gastro-intestinale (GI) et d’autres hémorragies sévères (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les autres effets indésirables de grade 3 ou plus et les ajustements posologiques recommandés).
Troubles de la fonction hépatique
La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (voir rubrique « Effets indésirables »).
Substrats du CYP3A4
Ivosidenib est un inducteur du CYP3A4 et il peut donc diminuer l'exposition systémique aux substrats du CYP3A4.
Les patients doivent être surveillés pour détecter une perte d'efficacité de l’antifongique si l'utilisation d’itraconazole ou de kétoconazole ne peut être évitée (voir rubrique « Interactions »).
Troubles sévères de la fonction rénale
La sécurité et l’efficacité de l’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe ˂ 30 ml/min/1,73 m2). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale et cette population de patients doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
Femmes en âge de procréer / contraception
Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par Tibsovo et doivent éviter de tomber enceinte pendant le traitement (voir rubrique « Grossesse, Allaitement »).
Les femmes en âge de procréer ou les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
L’ivosidenib peut diminuer les concentrations systémiques des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, l’utilisation concomitante d’une méthode de contraception barrière est recommandée (voir rubriques « Interactions » et « Grossesse, Allaitement »).
Intolérance au lactose
Tibsovo contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Effet d’autres médicaments sur Tibsovo
Utilisation concomitante contre-indiquée
Inducteurs puissants du CYP3A4
L’ivosidenib est un substrat du CYP3A4. On s’attend à ce que l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis (Hypericum perforatum)) diminue les concentrations plasmatiques d’ivosidenib, elle est par conséquent contre-indiquée pendant le traitement par Tibsovo (voir rubrique « Contre-indications »). Aucune étude clinique sur la pharmacocinétique de l’ivosidenib en présence d’un inducteur du CYP3A4 n’a été réalisée.
Utilisation concomitante à éviter
Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4
Chez des sujets sains, l’administration d’une dose unique de 250 mg d’ivosidenib et de 200 mg d’itraconazole une fois par jour pendant 18 jours a augmenté l’ASC de l’ivosidenib, avec un ratio des moyennes géométriques des ASC de 269% (IC à 90% : 245%, 295%), sans modification de la Cmax. L’administration concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques de l’ivosidenib. Cela peut augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc et des alternatives appropriées autres que des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doivent être envisagées chaque fois que cela est possible pendant le traitement par Tibsovo. Si l’utilisation d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose recommandée d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg une fois par jour (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »). Les patients doivent être traités avec prudence et surveillés de près pour détecter tout allongement de l’intervalle QTc si l’utilisation d’une alternative appropriée n’est pas possible.
·Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 comprennent par example: l’aprépitant, la ciclosporine, le diltiazem, l’érythromycine, le fluconazole, le pamplemousse et le jus de pamplemousse, l’isavuconazole, le vérapamil.
·Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comprennent par example: la clarithromycine, l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le ritonavir, le voriconazole.
Médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc
L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (p. ex. antiarythmiques, fluoroquinolones, antagonistes des récepteurs 5-HT3, antifongiques triazolés) peut augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doit dans la mesure du possible être évitée ou des alternatives appropriées doivent être envisagées pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et surveillés de près pour détecter tout allongement de l’intervalle QTc si l’utilisation d’une alternative appropriée n’est pas possible (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
Effet de Tibsovo sur d’autres médicaments
Utilisation concomitante contre-indiquée
Interactions avec les transporteurs
Substrats de P-gp
L’ivosidenib inhibe la P-gp et a le potentiel d’induire la P-gp. Il peut par conséquent modifier l’exposition systémique aux principes actifs principalement transportés par la P-gp (p. ex. le dabigatran). L’administration concomitante de dabigatran est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »).
Utilisation concomitante à éviter
Inductions enzymatiques
Enzymes du cytochrome P450 (CYP)
L’ivosidenib induit le CYP3A4, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9 et induit potentiellement le CYP2C19. Il peut par conséquent diminuer l’exposition systémique aux substrats de ces enzymes. Des alternatives appropriées qui ne sont pas des substrats du CYP3A4, du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit ou des substrats du CYP2C19 doivent être envisagées pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être surveillés pour détecter une perte d’efficacité du substrat si l’utilisation de ces médicaments ne peut pas être évitée (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
·Les substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit comprennent par example : l’alfentanil, la ciclosporine, l’évérolimus, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus.
·Les substrats du CYP2B6 avec un index thérapeutique étroit comprennent par example: le cyclophosphamide, l’ifosfamide et la méthadone.
·Les substrats du CYP2C8 avec un index thérapeutique étroit comprennent par example: le paclitaxel, la pioglitazone et le répaglinide.
·Les substrats du CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit comprennent : la phénytoïne et la warfarine.
·Les substrats du CYP2C19 comprennent par example: l’oméprazole.
L’itraconazole ou le kétoconazole ne doivent pas être utilisés de manière concomitante avec Tibsovo en raison de la perte d’efficacité antifongique attendue.
L’ivosidenib peut diminuer les concentrations systémiques des contraceptifs hormonaux. L’utilisation concomitante d’une méthode de contraception barrière est par conséquent recommandée pendant le traitement par Tibsovo et au moins 1 mois après la dernière dose (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Grossesse, Allaitement »).
Substrats de l’OAT3 or de l’OATP1B1/1B3
L’ivosidénib inhibe l’OAT3, le polypeptide transporteur d’anion organique 1B1 (OATP1B1) et le polypeptide transporteur d’anion organique 1B3 (OATP1B3). Il peut par conséquent augmenter l’exposition systémique aux substrats de l’OAT3 ou aux substrats de l’OATP1B1/1B3. L’administration concomitante de substrats de l’OAT3 (p. ex. la benzylpénicilline, le furosémide) ou des substrats sensibles de l’OATP1B1/1B3 (p. ex. l’atorvastatine, la pravastatine, la rosuvastatine) doit dans la mesure du possible être évitée pendant le traitement par Tibsovo (voir rubrique «Pharmacocinétique »). Les patients doivent être traités avec prudence si l’utilisation d’une alternative appropriée n’est pas possible. Si l’administration de furosémide est cliniquement indiquée pour gérer les signes/symptômes d’un syndrome de différenciation, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout déséquilibre électrolytique et tout allongement de l’intervalle QTc.
Uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT)
L’ivosidenib a le potentiel d’induire les UGT et il peut, par conséquent, diminuer l’exposition systémique aux substrats de ces enzymes (p. ex. lamotrigine, raltégravir). Des alternatives appropriées qui ne sont pas des substrats des UGT doivent être envisagées pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être surveillés pour détecter une perte d’efficacité du substrat des UGT si l’utilisation de ces médicaments ne peut être évitée (voir rubrique « Pharmacocinétique »).

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par Tibsovo et doivent éviter de tomber enceinte pendant le traitement (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
Les femmes en âge de procréer et les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
L’ivosidenib peut diminuer les concentrations systémiques des contraceptifs hormonaux et l’utilisation concomitante d’une méthode contraceptive alternative telle que les contraceptifs barrière est par conséquent recommandée (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
Grossesse
Il n’existe pas de données appropriées sur l’utilisation de l’ivosidenib chez les femmes enceintes. Des études menées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »).
L’utilisation de Tibsovo n’est pas recommandée pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace. Les patients doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus s’il est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente (ou la partenaire féminine d’un patient masculin traité) tombe enceinte pendant le traitement ou pendant la période d’un mois après la dernière dose.
Allaitement
On ne sait pas si l’ivosidenib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l’être humain. Aucune étude n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’excrétion de l’ivosidenib et de ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
Fertilité
Il n’existe pas de données chez l’être humain concernant l’effet de l’ivosidenib sur la fertilité. Aucune étude de fertilité chez l’animal n’a été menée pour évaluer l’effet de l’ivosidenib. Des effets indésirables sur les organes reproducteurs ont été observés dans une étude de toxicité à doses répétées de 28 jours (voir rubrique « Données précliniques »). La pertinence clinique de ces effets est inconnue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Tibsovo a une légère influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. De la fatigue et des vertiges ont été signalés chez certains patients sous ivosidenib (voir rubrique « Effets indésirables »), ce qui doit être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude d’un patient à la conduite ou l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée en association avec l’azacitidine
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Tibsovo chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée, en association avec l’azacitidine, repose sur les données de 404 patients atteints d’hémopathies malignes, traités par Tibsovo à raison de 500 mg une fois par jour dans des études cliniques en association (dans l’étude pivot de phase III AG120-C-009, randomisée et contrôlée contre placebo, en association avec l’azacitidine, et dans une étude de phase I non randomisée et non contrôlée AG120-221-C-001, en association avec la cytarabine et la daunorubicine ou l’idarubicine) ou en monothérapie (dans l’étude de phase I non randomisée et non contrôlée AG120-C-001 et l’étude CS3010-101). La durée médiane du traitement par Tibsovo à raison de 500 mg une fois par jour était de 4,5 mois (intervalle : 0 à 104).
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en association ou en monothérapie ont été la fatigue (27%), les vomissements (25%), l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (23%), et la leucocytose (21%).
Les effets indésirables graves les plus fréquents chez les patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en association ou en monothérapie ont été le syndrome de différenciation (9%), la leucocytose (5%) et l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (4%).
Chez les patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en monothérapie ou en association, la fréquence d’arrêt du traitement par l’ivosidenib en raison d’effets indésirables a été de 4%. Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été une hémorragie intracrânienne (1%), un syndrome de Guillain-Barré (<1%), une embolie pulmonaire (<1%) et une thrombopénie (< 1%).
La fréquence d’interruption de la dose d’ivosidenib en raison d’effets indésirables chez les patients atteints d'hémopathies malignes présentant au moins un effet indésirable a été de 20%. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption de l’administration ont été l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (7%), le syndrome de différenciation (3%) et la neutropénie (4%).
Des réductions de dose dues à des effets indésirables chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en association ou en monothérapie ont été rapportées chez 6% des patients. Les effets indésirables ayant conduit à une réduction de la dose ont été l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (3%), la neutropénie (2%), la thrombopénie (1%), la numération plaquettaire diminuée (< 1%), le syndrome de différenciation (< 1%) et la fatigue (< 1%).
Liste des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables reposent sur les fréquences des événements indésirables liés au traitement toutes causes confondues, où une proportion des événements pour un effet indésirable peut avoir d’autres causes que l’ivosidenib, comme la maladie, d’autres médicaments ou des causes indépendantes.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
« très fréquents » (≥ 1/10), « fréquents » (≥ 1/100 à < 1/10), « occasionnels » (≥ 1/1000 à < 1/100), « rares » (≥ 1/10 000 à < 1/1000), « très rares » (< 1/10 000). « Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par sévérité décroissante.

Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique précédemment traité
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Tibsovo chez les patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique repose sur les données de 310 patients atteints de tumeurs solides, traités par Tibsovo à raison de 500 mg une fois par jour en monothérapie dans des études cliniques (dans l’étude pivot de phase III randomisée et contrôlée contre placebo AG120-C-005 et dans l’étude de phase I non randomisée et non contrôlée AG120-C-002 ainsi que dans l’étude AG120-881-C-001). La durée médiane du traitement par Tibsovo à raison de 500 mg une fois par jour était de 3,7 mois (intervalle : 0,1 à 45,1).
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo en monothérapie ont été la fatigue (40%), les nausées (33%), la diarrhée (31%), les douleurs abdominales (30%), l’appétit diminué (20%), les vomissements (19%), l’anémie (15%), les céphalées (15%), l’ascite (14%), et le rash (13%).
Les effets indésirables graves les plus fréquents chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo en monothérapie ont été l’ascite (2%), la bilirubine sanguine augmentée (1%), les vomissements (1%) l’hyperbilirubinémie (1%) et l’ictère cholestatique (1%).
Chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo, la fréquence d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables a été de 1%. Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été l’ascite (<1%) et l’hyperbilirubinémie (<1%).
La fréquence d’interruption de l’administration de la dose de Tibsovo chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo en monothérapie en raison d’effets indésirables a été de 13%. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption de la dose ont été la fatigue (2%), l’hyperbilirubinémie (2%), une aspartate aminotransférase augmentée (2%), une alanine aminotransférase augmentée (2%), les nausées (2%) et les vomissements (2%).
Des réductions de dose dues à des effets indésirables chez des patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo en monothérapie ont été rapportées chez 2% des patients. Les effets indésirables ayant conduit à une réduction de la dose ont été l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (1%), la neuropathie périphérique (<1%), la bilirubine sanguine augmentée (< 1%) et la fatigue (< 1%).
Liste des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables reposent sur les fréquences des événements indésirables liés au traitement toutes causes confondues, où une proportion des événements pour un effet indésirable peut avoir d’autres causes que l’ivosidenib, comme la maladie, d’autres médicaments ou des causes indépendantes.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
« très fréquents » (≥ 1/10), « fréquents » (≥ 1/100 à < 1/10), « occasionnels » (≥ 1/1000 à < 1/100), « rares » (≥ 1/10 000 à < 1/1000), « très rares » (< 1/10 000). « Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par sévérité décroissante.

Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Syndrome de différenciation chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »)
Dans l’étude pivot AG120-C-009, parmi les 72 patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée et traités par Tibsovo en association avec l’azacitidine, 14% ont présenté un syndrome de différenciation, avec un délai médian de survenue du syndrome de différenciation de 20 jours. Un syndrome de différenciation est survenu dès le 3e jour et jusqu’à un mois après le début du traitement avec ou sans leucocytose concomittante. Aucun patient n’a arrêté le traitement par l’ivosidenib en raison d’un syndrome de différenciation et une interruption de la dose (3%) pour gérer les signes/symptômes a été nécessaire chez une minorité de patients. Chez l’ensemble des 10 patients présentant un syndrome de différenciation, celui-ci a été résolu après traitement ou interruption de Tibsovo. Le délai médian d'apparition du syndrome de différenciation était de 20 jours. Dans le programme de développement, le syndrome de différenciation est apparu dès le troisième jour et jusqu'à 46 jours après l’instauration du traitement par l’ivosidenib en association.
Aucun cas de syndrome de différenciation n’a été signalé dans l’étude clinique AG120-C-005 chez les patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique.
Allongement de l’intervalle QTc (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Interactions »)
Dans l’étude pivot AG120-C-009, parmi les 72 patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par l’ivosidenib en association avec l’azacitidine, un intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme a été signalé chez 22% d’entre eux ; 11% ont présenté des réactions de grade 3 ou plus. Sur la base de l’analyse des ECG, 17% des patients traités par l’ivosidenib en association avec l’azacitidine, qui avaient au moins un ECG après l’évaluation initiale, ont présenté un intervalle QTc ˃ 500 msec et 26% ont présenté une augmentation par rapport à l’intervalle QTc initial de ˃ 60 msec. Un pourcent (1%) des patients a interrompu le traitement par l’ivosidenib en raison d’un intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme. Une interruption et une réduction de la dose ont été nécessaires chez respectivement 8% et 10% des patients. Le délai médian de la survenue d’un allongement de l’intervalle QT chez les patients traités par l’ivosidenib était de 29 jours. Un intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme est survenu dès le premier jour et jusqu’à 27 mois après le début du traitement.
Dans l’étude pivot AG120-C-005, parmi les 123 patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique traités par l’ivosidenib en monothérapie, 10% ont présenté un intervalle QT allongé à l’électrocardiogramme ; 2% ont présenté des réactions de grade 3 ou plus. Sur la base de l’analyse des ECG, 2% des patients avaient un intervalle QTc ˃ 500 msec et 5% un allongement de l’intervalle QTc de ˃ 60 msec par rapport à la valeur initiale. Une réduction de la dose pour gérer les signes/symptômes a été nécessaire chez 3% de patients. Le délai médian de la survenue d’un allongement de l’intervalle QT chez les patients traités par l’ivosidenib en monothérapie était de 28 jours. Un intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme est survenu dès le premier jour et jusqu’à 23 mois après le début du traitement.
Populations particulières
Troubles de la fonction hépatique
La sécurité et l’efficacité de l’ivosidenib n’ont pas été établies chez des patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique (classes B et C de Child-Pugh). Une tendance à l’accroissement de l’incidence des effets indésirables chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (classe A de Child-Pugh) a été observée (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
Chez les patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en association ou en monothérapie, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique que chez les patients ayant une fonction hépatique normale : arthralgie (27% contre 16%), intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (29% contre 22%), hématome (10% contre 4%), leucocytose (38% contre 18%) et pétéchies (16% contre 6%). Les effets indésirables de grade 3 ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique : intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (13% contre 8%), fatigue (10% contre 2%), syndrome de différenciation (10% contre 4%).
Chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo 500 mg en monothérapie, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique que chez les patients ayant une fonction hépatique normale : douleur abdominale (39% contre 24%), alanine aminotransférase augmentée (10% contre 4%), anémie (21% contre 12%), ascite (25% contre 7%), bilirubine sanguine augmentée (12% contre 3%), appétit diminué (23% contre 18%), intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (11% contre 6%), vomissements (23% contre 16%). Les effets indésirables de grade 3 ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique : anémie (9% contre 2%), ascite (10% contre 4%), bilirubine sanguine augmentée (8% contre 1%).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, la toxicité est susceptible de se manifester par une exacerbation des effets indésirables associés à l’ivosidenib (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être étroitement surveillés et bénéficier de soins de soutien appropriés (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »). Il n’existe pas d’antidote spécifique pour le surdosage d’ivosidenib.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX62
Mécanisme d’action
L’ivosidenib est un inhibiteur de l’enzyme IDH1 mutante. L’IDH1 mutante convertit l’alpha-cétoglutarate (α-KG) en 2-hydroxyglutarate (2-HG), ce qui bloque la différenciation cellulaire et favorise la genèse tumorale des tumeurs hématologiques et non hématologiques. Le mécanisme d’action de l’ivosidenib, au-delà de sa capacité à réduire le 2-HG et à restaurer la différenciation cellulaire, n’est pas complètement connu pour toutes les indications.
Pharmacodynamique
Des doses multiples de 500 mg d’ivosidenib par jour ont diminué les concentrations plasmatiques de 2-HG chez les patients atteints d’une hémopathie maligne ou d’un cholangiocarcinome présentant une mutation de l’IDH1 à des niveaux proches de ceux observés chez les sujets sains. Dans la moelle osseuse des patients atteints d’une hémopathie maligne et dans la biopsie tumorale des patients atteints de cholangiocarcinome, la réduction moyenne (% du coefficient de variation [%CV]) des concentrations de 2-HG était respectivement de 93,1% (11,1%) et 82,2% (32,4%).
En utilisant un modèle « concentration d’ivosidenib-QTc », un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration d’environ 17,2 msec (IC à 90% : 14,7-19,7) a été prédit à la Cmax à l’état d’équilibre d’après une analyse de 173 patients atteints de LMA ayant reçu 500 mg d’ivosidenib une fois par jour. Un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration d’environ 17,2 msec (IC à 90% : 14,3-20,2) a été observé à la Cmax à l’état d’équilibre après l’administration d’une dose quotidienne de 500 mg, d’après une analyse de 101 patients atteints de cholangiocarcinome ayant reçu 500 mg d’ivosidenib par jour (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
Efficacité clinique
Leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée en association avec l’azacitidine
L’efficacité de Tibsovo ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude AG120-C-009) menée auprès de 146 patients adultes atteints de LMA précédemment non traitée et présentant une mutation de l’IDH1, qui ne remplissaient pas les conditions pour une chimiothérapie d’induction intensive, sur la base d’au moins l’un des critères suivants : âge de 75 ans ou plus, statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2, pathologie cardiaque ou pulmonaire sévère, insuffisance hépatique avec bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, clairance de la créatinine < 45 ml/min ou une autre comorbidité. Une analyse de mutation génétique pour obtenir la confirmation centrale de la mutation de l’IDH1 à partir de la moelle osseuse et/ou du sang périphérique a été effectuée pour tous les sujets à l’aide du test Abbott RealTime™ IDH1. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 500 mg de Tibsovo, soit un placebo correspondant, par voie orale une fois par jour, avec 75 mg/m2/jour d’azacitidine par voie sous-cutanée ou intraveineuse pendant 1 semaine toutes les 4 semaines jusqu’à la fin de l’étude, la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
L’âge médian des patients traités par Tibsovo était de 76 ans (intervalle : 58 à 84); 58% étaient des hommes ; 21% étaient des Asiatiques, 17% étaient des Blancs et l’ethnie n’a pas été rapportée chez 61% ; et ils avaient un statut de performance ECOG de 0 (19%), 1 (44%) ou 2 (36%). Il s’agissait d’une LMA de novo chez 75% des patients. Globalement, les patients présentaient un risque cytogénétique documenté favorable (4%), intermédiaire (67%) ou mauvais/autre (26%), évalué par les investigateurs sur la base des Clinical Practice Guidelines in Oncology (directives de pratique clinique en oncologie) du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2017).
Les résultats reposaient sur le critère primaire d’efficacité de la survie sans événement (SSE), mesurée de la date de randomisation à l’échec du traitement, à la rechute après une rémission ou au décès, toutes causes confondues. L’échec du traitement a été défini comme l’impossibilité d’obtenir une rémission complète (RC) d’ici la semaine 24. La survie globale (SG), était un critère principal d’évaluation secondaire de l’efficacité (tableau 4).

Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique précédemment traité
L’efficacité de Tibsovo a été évaluée dans une étude clinique de phase 3 randomisée (2 : 1), multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude AG120-C-005) menée auprès de 185 patients adultes atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique présentant une mutation de l’IDH1 R132 et dont la maladie avait progressé après au moins 1 mais pas plus de 2 traitements antérieurs, dont au moins un traitement contenant de la gemcitabine ou du 5-FU et ayant une espérance de vie égale ou supérieure à 3 mois.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 500 mg de Tibsovo par voie orale une fois par jour, soit un placebo correspondant jusqu’à la progression de la maladie ou le développement d’une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de traitements antérieurs (1 ou 2). Les patients remplissant les conditions requises randomisés dans le groupe recevant le placebo ont été autorisés à passer dans le groupe recevant Tibsovo après une progression radiographique documentée de la maladie évaluée par l’investigateur. Une analyse centralisée des mutations génétiques pour confirmer la présence de mutation de l’IDH1 a été réalisée pour tous les patients à partir d'une biopsie de tissu tumoral à l'aide du test OncomineTM Dx Target.
L’âge médian était de 62 ans (intervalle : 33 à 83). La majorité des patients étaient des femmes (63%), 57% étaient des Blancs et 37% avaient un statut de performance ECOG de 0 (37%) ou 1 (62%). Tous les patients ont reçu au moins une ligne antérieure de traitement systémique et 47% ont reçu deux lignes antérieures. La plupart des patients présentaient un cholangiocarcinome intrahépatique (91%) au moment du diagnostic, et 8% une maladie localement avancée et 92% une maladie métastatique. Dans les deux groupes, 70 % des patients présentaient une mutation R132C et 15 % une mutation R132L, 12 % présentaient une mutation R132G, 1,6 % une mutation R132S et 1,1 % une mutation R132H. Aucun patient présentant une mutation R132H de l'IDH1 n'a été randomisé pour recevoir l'ivosidenib.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par un centre de radiologie indépendant (CRI) selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1. Elle a été définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès, toutes causes confondues.
La survie globale (SG) était un critère d’évaluation secondaire de l’efficacité. Comme cela était autorisé par le protocole, une grande proportion (70,5%) des patients du groupe sous placebo sont passés dans le groupe sous Tibsovo après une progression radiographique de la maladie évaluée par l’investigateur. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau 5.

Une analyse actualisée de la SG à la date de fin de collecte des données, le 21 juin 2021, réalisée sur 153 décès, a confirmé un bénéfice cohérent avec l’analyse finale de la SG (date de fin de collecte des données : 31 mai 2020) et a montré une SG médiane de 10,3 mois pour le Tibsovo contre 7,5 mois pour le placebo, (HR = 0,82 ; IC à 95% : 0,58, 1,14 ; valeur de p = 0,118).
Pédiatrie
L’Agence européenne des médicaments a levé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Tibsovo dans toutes les sous-catégories de la population pédiatrique pour le traitement de toutes les maladies faisant partie de la catégorie des tumeurs malignes (sauf les tumeurs du système nerveux central, les tumeurs hématopoïétiques et les tumeurs du tissu lymphatique) et pour le traitement des tumeurs malignes du système nerveux central.
L’Agence européenne des médicaments a reporté l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Tibsovo dans une ou plusieurs sous-catégories de la population pédiatrique pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

Pharmacocinétique

Au total, 10 études cliniques ont contribué à la caractérisation de la pharmacologie clinique de l’ivosidenib. Cinq études ont été menées chez des sujets sains et 3 études ont été menées chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées, dont 2 études chez des patients atteints de cholangiocarcinome. Deux études ont été menées chez des patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par l’ivosidenib en association avec l’azacitidine. Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués dans le plasma et l’urine. Les paramètres pharmacodynamiques ont été évalués dans le plasma, l’urine, la biopsie de tumeur et la moelle osseuse (pour les études menées chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées uniquement).
La pharmacocinétique à l’état d’équilibre de 500 mg d’ivosidenib était comparable entre les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée et ceux atteints de cholangiocarcinome.
Absorption
Après l’administration d’une dose orale unique de 500 mg, le délai médian jusqu’à la Cmax (Tmax) était d’environ 2 heures chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par une association d’ivosidenib et d’azacitidine et chez les patients atteints de cholangiocarcinome.
Chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée et traités par une association d’ivosidenib (dose quotidienne de 500 mg) et d’azacitidine, la Cmax moyenne à l’état d’équilibre était de 6,145 ng/ml (CV% : 34) et l’ASC moyenne à l’état d’équilibre était de 106,326 ng·hr/ml (CV% : 41).
Chez les patients atteints de cholangiocarcinome, la Cmax moyenne était de 4,060 ng/ml (CV% : 45) après une dose unique de 500 mg et de 4,799 ng/ml (CV% : 33) à l’état d’équilibre avec 500 mg par jour. L’ASC était de 86 382 ng·hr/ml (CV% : 34).
Les taux d’accumulation étaient d’environ 1,6 pour l’ASC et 1,2 pour la Cmax chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par une association d’ivosidenib et d’azacitidine, et d’environ 1,5 pour l’ASC et 1,2 pour la Cmax chez les patients atteints de cholangiocarcinome, sur une période d’un mois, lorsque l’ivosidenib était administré à raison de 500 mg par jour. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes dans les 14 jours suivant l’administration d’une dose quotidienne unique.
Des augmentations significatives de la Cmax de l’ivosidenib (d’environ 98% ; IC à 90% : 79-119) et de l’ASCinf (d’environ 25%) ont été observées après l’administration d’une dose unique avec un repas riche en graisses (environ 900 à 1000 calories, 56% à 60% de graisses) chez des sujets sains (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Distribution
Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution moyen de l’ivosidenib à l’état d’équilibre (Vc/F) est de 3,20 l/kg (CV% : 47,8) chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par une association d’ivosidenib et d’azacitidine et de 2,97 l/kg (CV% : 25,9) chez les patients atteints de cholangiocarcinome traités par l’ivosidenib en monothérapie.
Métabolisme
L’ivosidenib était le composant prédominant (> 92%) de la radioactivité totale dans le plasma de sujets sains. Il est principalement métabolisé par des voies oxydatives en grande partie médiées par le CYP3A4, avec des contributions mineures par les voies de Ndésalkylation et d’hydrolyse.
Élimination
Chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée et traités par une association d’ivosidenib et d’azacitidine, la clairance apparente moyenne de l’ivosidenib à l’état d’équilibre était de 4,6 l/heure (35%), avec une demi-vie terminale moyenne de 98 heures (42%).
Chez les patients atteints de cholangiocarcinome, la clairance apparente moyenne de l’ivosidenib à l’état d’équilibre était de 6,1 l/heure (31%), avec une demi-vie terminale moyenne de 129 heures (102%).
Chez des sujets sains, 77% d’une dose orale unique d’ivosidenib ont été retrouvés dans les fèces, dont 67% sous forme inchangée. Environ 17% d’une dose orale unique ont été retrouvés dans l’urine, dont 10% sous forme inchangée.
Linéarité/non-linéarité
L’ASC et la Cmax de l’ivosidenib ont augmenté de manière moins que proportionnelle à la dose entre 200 mg et 1200 mg une fois par jour (0,4 à 2,4 fois la dose recommandée).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmcocinétique de l’ivosidenib n’a été observé chez les patients présentant des troubles légers (classe A de Child-Pugh) ou modérés (classe B Child-Pugh) de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l’ivosidenib chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (classe C de Child Pugh) n’est pas connue (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Troubles de la fonction rénale
Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ivosidenib n’a été observé chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale (DFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2). La pharmacocinétique de l’ivosidenib chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse n’est pas connue (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Patients âgés
Aucun effet cliniquement significatif de l’âge sur la pharmacocinétique n’a été observé (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Autre
Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ivosidenib n’a été observé en fonction du sexe, de l’ethnie, du poids corporel ou du statut de performance ECOG.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Le potentiel de l’ivosidenib d’allonger l’intervalle QT a été mis en évidence dans des études précliniques in vitro et in vivo à des taux plasmatiques cliniquement significatifs.
Toxicité en cas d’administration répétée
Au cours d’études menées chez l’animal à des taux d’exposition cliniquement significatifs, l’ivosidenib a induit des anomalies hématologiques (hypocellularité de la moelle osseuse, déplétion lymphoïde, diminution de la masse de globules rouges accompagnée d’une hématopoïèse extramédullaire dans la rate), une toxicité gastrointestinale,des anomalies thyroïdiennes (hypertrophie/hyperplasie des cellules folliculaires chez les rats), une toxicité hépatique (élévation des transaminases, augmentation du poids, hypertrophie et nécrose hépatocellulaires chez les rats et hypertrophie hépatocellulaire associée à une augmentation du poids du foie chez les singes) et des anomalies rénales (vacuolisation tubulaire et nécrose chez les rats).Les effets toxiques observés sur le système hématologique, le système gastro-intestinal et les reins étaient réversibles, tandis que les effets toxiques observés sur le foie, la rate et la thyroïde étaient toujours présents à la fin de la période de récupération.
Génotoxicité
L’ivosidenib n’était pas mutagène ou clastogène dans les tests conventionnels de génotoxicité réalisés in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec l’ivosidenib.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité n’a été réalisée avec l’ivosidenib. Dans l’étude de toxicité à doses répétées de 28 jours menée chez le rat, une atrophie utérine a été observée chez les femelles à des niveaux de dose non tolérés correspondant à environ 1.7 fois l’exposition clinique (sur la base de l’ASC). Cette atrophie était réversible après une période de récupération de 14 jours. Une dégénérescence testiculaire a été observée chez les mâles à des niveaux de dose non tolérés correspondant à environ 1.2 fois l’exposition clinique (sur la base de l’ASC).
Dans les études sur le développement embryofœtal menées chez le rat, un poids du fœtus inférieur et un retard d’ossification du squelette ont été observés en l’absence de toxicité maternelle. Chez les lapins, une toxicité maternelle, des avortements spontanés, une diminution du poids du fœtus, une augmentation des pertes après implantation, un retard d’ossification du squelette et des variations au niveau du développement viscéral (petite rate) ont été observés. Les études chez l’animal indiquent qu’ivosidenib traverse le placenta et se retrouve dans le plasma fœtal. Chez le rat et le lapin, les doses sans effet nocif pour le développement embryofœtal étaient respectivement 0.4 fois et 1.4 fois supérieures à l’exposition clinique (sur la base de l’ASC).

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver le récipient fermé et dans son carton pour protéger le contenu de la lumière et de l’humidité.
A utiliser dans les 30 jours après ouverture.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

69077 (Swissmedic)

Présentation

Tibsovo 250mg : chaque flacon contient 60 comprimés pelliculés et un dessiccant en gel de silice dans un récipient en PE-HD. [A]

Titulaire de l’autorisation

Servier (Suisse) S.A., Genève

Mise à jour de l’information

Octobre 2023