Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX62
Mécanisme d’action
L’ivosidenib est un inhibiteur de l’enzyme IDH1 mutante. L’IDH1 mutante convertit l’alpha-cétoglutarate (α-KG) en 2-hydroxyglutarate (2-HG), ce qui bloque la différenciation cellulaire et favorise la genèse tumorale des tumeurs hématologiques et non hématologiques. Le mécanisme d’action de l’ivosidenib, au-delà de sa capacité à réduire le 2-HG et à restaurer la différenciation cellulaire, n’est pas complètement connu pour toutes les indications.
Pharmacodynamique
Des doses multiples de 500 mg d’ivosidenib par jour ont diminué les concentrations plasmatiques de 2-HG chez les patients atteints d’une hémopathie maligne ou d’un cholangiocarcinome présentant une mutation de l’IDH1 à des niveaux proches de ceux observés chez les sujets sains. Dans la moelle osseuse des patients atteints d’une hémopathie maligne et dans la biopsie tumorale des patients atteints de cholangiocarcinome, la réduction moyenne (% du coefficient de variation [%CV]) des concentrations de 2-HG était respectivement de 93,1% (11,1%) et 82,2% (32,4%).
En utilisant un modèle « concentration d’ivosidenib-QTc », un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration d’environ 17,2 msec (IC à 90% : 14,7-19,7) a été prédit à la Cmax à l’état d’équilibre d’après une analyse de 173 patients atteints de LMA ayant reçu 500 mg d’ivosidenib une fois par jour. Un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration d’environ 17,2 msec (IC à 90% : 14,3-20,2) a été observé à la Cmax à l’état d’équilibre après l’administration d’une dose quotidienne de 500 mg, d’après une analyse de 101 patients atteints de cholangiocarcinome ayant reçu 500 mg d’ivosidenib par jour (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
Efficacité clinique
Leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée en association avec l’azacitidine
L’efficacité de Tibsovo ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude AG120-C-009) menée auprès de 146 patients adultes atteints de LMA précédemment non traitée et présentant une mutation de l’IDH1, qui ne remplissaient pas les conditions pour une chimiothérapie d’induction intensive, sur la base d’au moins l’un des critères suivants : âge de 75 ans ou plus, statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2, pathologie cardiaque ou pulmonaire sévère, insuffisance hépatique avec bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, clairance de la créatinine < 45 ml/min ou une autre comorbidité. Une analyse de mutation génétique pour obtenir la confirmation centrale de la mutation de l’IDH1 à partir de la moelle osseuse et/ou du sang périphérique a été effectuée pour tous les sujets à l’aide du test Abbott RealTime™ IDH1. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 500 mg de Tibsovo, soit un placebo correspondant, par voie orale une fois par jour, avec 75 mg/m2/jour d’azacitidine par voie sous-cutanée ou intraveineuse pendant 1 semaine toutes les 4 semaines jusqu’à la fin de l’étude, la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
L’âge médian des patients traités par Tibsovo était de 76 ans (intervalle : 58 à 84); 58% étaient des hommes ; 21% étaient des Asiatiques, 17% étaient des Blancs et l’ethnie n’a pas été rapportée chez 61% ; et ils avaient un statut de performance ECOG de 0 (19%), 1 (44%) ou 2 (36%). Il s’agissait d’une LMA de novo chez 75% des patients. Globalement, les patients présentaient un risque cytogénétique documenté favorable (4%), intermédiaire (67%) ou mauvais/autre (26%), évalué par les investigateurs sur la base des Clinical Practice Guidelines in Oncology (directives de pratique clinique en oncologie) du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2017).
Les résultats reposaient sur le critère primaire d’efficacité de la survie sans événement (SSE), mesurée de la date de randomisation à l’échec du traitement, à la rechute après une rémission ou au décès, toutes causes confondues. L’échec du traitement a été défini comme l’impossibilité d’obtenir une rémission complète (RC) d’ici la semaine 24. La survie globale (SG), était un critère principal d’évaluation secondaire de l’efficacité (tableau 4).

Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique précédemment traité
L’efficacité de Tibsovo a été évaluée dans une étude clinique de phase 3 randomisée (2 : 1), multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude AG120-C-005) menée auprès de 185 patients adultes atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique présentant une mutation de l’IDH1 R132 et dont la maladie avait progressé après au moins 1 mais pas plus de 2 traitements antérieurs, dont au moins un traitement contenant de la gemcitabine ou du 5-FU et ayant une espérance de vie égale ou supérieure à 3 mois.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 500 mg de Tibsovo par voie orale une fois par jour, soit un placebo correspondant jusqu’à la progression de la maladie ou le développement d’une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de traitements antérieurs (1 ou 2). Les patients remplissant les conditions requises randomisés dans le groupe recevant le placebo ont été autorisés à passer dans le groupe recevant Tibsovo après une progression radiographique documentée de la maladie évaluée par l’investigateur. Une analyse centralisée des mutations génétiques pour confirmer la présence de mutation de l’IDH1 a été réalisée pour tous les patients à partir d'une biopsie de tissu tumoral à l'aide du test OncomineTM Dx Target.
L’âge médian était de 62 ans (intervalle : 33 à 83). La majorité des patients étaient des femmes (63%), 57% étaient des Blancs et 37% avaient un statut de performance ECOG de 0 (37%) ou 1 (62%). Tous les patients ont reçu au moins une ligne antérieure de traitement systémique et 47% ont reçu deux lignes antérieures. La plupart des patients présentaient un cholangiocarcinome intrahépatique (91%) au moment du diagnostic, et 8% une maladie localement avancée et 92% une maladie métastatique. Dans les deux groupes, 70 % des patients présentaient une mutation R132C et 15 % une mutation R132L, 12 % présentaient une mutation R132G, 1,6 % une mutation R132S et 1,1 % une mutation R132H. Aucun patient présentant une mutation R132H de l'IDH1 n'a été randomisé pour recevoir l'ivosidenib.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par un centre de radiologie indépendant (CRI) selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1. Elle a été définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès, toutes causes confondues.
La survie globale (SG) était un critère d’évaluation secondaire de l’efficacité. Comme cela était autorisé par le protocole, une grande proportion (70,5%) des patients du groupe sous placebo sont passés dans le groupe sous Tibsovo après une progression radiographique de la maladie évaluée par l’investigateur. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau 5.

Une analyse actualisée de la SG à la date de fin de collecte des données, le 21 juin 2021, réalisée sur 153 décès, a confirmé un bénéfice cohérent avec l’analyse finale de la SG (date de fin de collecte des données : 31 mai 2020) et a montré une SG médiane de 10,3 mois pour le Tibsovo contre 7,5 mois pour le placebo, (HR = 0,82 ; IC à 95% : 0,58, 1,14 ; valeur de p = 0,118).
Pédiatrie
L’Agence européenne des médicaments a levé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Tibsovo dans toutes les sous-catégories de la population pédiatrique pour le traitement de toutes les maladies faisant partie de la catégorie des tumeurs malignes (sauf les tumeurs du système nerveux central, les tumeurs hématopoïétiques et les tumeurs du tissu lymphatique) et pour le traitement des tumeurs malignes du système nerveux central.
L’Agence européenne des médicaments a reporté l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Tibsovo dans une ou plusieurs sous-catégories de la population pédiatrique pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).