Pharmakokinetik

Insgesamt zehn klinische Studien haben zur Charakterisierung der klinischen Pharmakologie von Ivosidenib beigetragen. Fünf Studien wurden an gesunden Probanden und drei Studien an Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren durchgeführt, darunter zwei Studien an Patienten mit Cholangiokarzinom. Es wurden zwei Studien an Patienten mit neu diagnostizierter AML durchgeführt, die mit Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden. Die pharmakokinetischen Parameter wurden im Plasma und im Urin beurteilt. Die pharmakodynamischen Endpunkte wurden in Plasma, Urin, Tumorbiopsie und Knochenmark (nur in Studien mit Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren) untersucht.
Die Steady-State-Pharmakokinetik von 500 mg Ivosidenib war bei Patienten mit neu diagnostizierter AML und Patienten mit Cholangiokarzinom vergleichbar.
Absorption
Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 500 mg betrug die mediane Dauer bis zur Cmax (Tmax) bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidin behandelt wurden, und bei Patienten mit Cholangiokarzinom, etwa zwei Stunden.
Bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib (Tagesdosis 500 mg) und Azacitidin behandelt wurden, betrug die mittlere Cmax im Steady State 6,145 ng/ml (CV %: 34) und die mittlere AUC im Steady State 106,326 ng·h/ml (CV %: 41).
Bei Patienten mit Cholangiokarzinom betrug die durchschnittliche Cmax 4,060 ng/ml (CV %: 45) nach einer Einzeldosis von 500 mg und 4,799 ng/ml (CV %: 33) im Steady State bei 500 mg täglich. Die AUC betrug 86'382 ng·h/ml (CV %: 34).
Die Akkumulationsraten betrugen etwa 1,6 für die AUC und 1,2 für die Cmax bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidin behandelt wurden, und etwa 1,5 für die AUC und 1,2 für die Cmax bei Patienten mit Cholangiokarzinom über einen Zeitraum von einem Monat, wenn Ivosidenib mit einer Dosierung von 500 mg täglich verabreicht wurde. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung einer einmal täglichen Dosis erreicht.
Signifikante Anstiege der Cmax von Ivosidenib (ca. 98 %; 90 %-KI: 79-119) und der AUCinf (ca. 25 %) wurden nach Verabreichung einer Einzeldosis zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (ca. 900 bis 1000 Kalorien, 56%60 % Fett) bei gesunden Probanden beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Ivosidenib im Steady State (Vc/F) 3,20 l/kg (CV %: 47,8) bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidin behandelt wurden, und 2,97 l/kg (CV %: 25,9) bei Patienten mit Cholangiokarzinom, die mit einer Ivosidenib- Monotherapie behandelt wurden.
Metabolismus
Ivosidenib war die vorherrschende Komponente (> 92 %) der gesamten Radioaktivität im Plasma von gesunden Probanden. Es wird hauptsächlich über oxidative Wege metabolisiert, die grossenteils von CYP3A4 vermittelt werden. In geringem Masse finden auch N-Dealkylierungen und hydrolytische Verstoffwechslungen statt.
Elimination
Bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidin behandelt wurden, betrug die mittlere scheinbare Clearance von Ivosidenib im Steady State 4,6 l/Stunde (35 %), mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 98 Stunden (42 %).
Bei Patienten mit Cholangiokarzinom betrug die mittlere scheinbare Clearance von Ivosidenib im Steady State 6,1 l/Stunde (31 %), mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 129 Stunden (102 %).
Bei gesunden Probanden wurden 77 % einer oralen Einzeldosis von Ivosidenib im Stuhl nachgewiesen, wobei 67 % davon in unveränderter Form vorlagen. Etwa 17 % einer oralen Einzeldosis wurden im Urin nachgewiesen, wobei 10 % davon in unveränderter Form vorlagen.
Linearität/Nichtlinearität
Die AUC und Cmax von Ivosidenib stiegen dosisunterproportional von 200 mg auf 1200 mg einmal täglich an (0,4- bis 2,4-fache der empfohlenen Dosis).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichten (Child-Pugh-Klasse A) oder mässigen (Child-Pugh-Klasse B) Störungen der Leberfunktion wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib beobachtet. Die Pharmakokinetik von Ivosidenib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib beobachtet. Die Pharmakokinetik von Ivosidenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Andere
Man beobachtete keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib in Abhängigkeit von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Körpergewicht oder ECOG-Leistungsstatus.