Präklinische Daten

Es liegen historische Daten zur toxikologischen Beurteilung von Dantrolen-Natrium in verschiedenen Formulierungen und für die Hilfsstoffe von Agilus vor. Es wurde eine Studie zur intravenösen Toxizität zu Agilus bei Ratten durchgeführt, die keine unerwarteten Ergebnisse erbrachte.
Die in den Toxizitätsstudien bewerteten Dosen (mg/kg) wurden auf der Grundlage eines standardisierten Korrekturfaktors in humane Äquivalenzdosen umgerechnet.
Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Agilus wurde nicht untersucht, und es liegen nur Daten für die einzelnen Bestandteile (Wirkstoff und Hilfsstoffe) vor.
Die akute Toxizität einer Dantrolen-Formulierung nach einmaliger intravenöser Anwendung wurde bei einem LD50-Wert von mehr als 80 mg/kg bei Mäusen (humane Äquivalenzdosis 6,5 mg/kg) und 120 mg/kg bei Ratten (humane Äquivalenzdosis 19,4 mg/kg) definiert.
Die akute Toxizität des Hilfsstoffs Hydroxypropylbetadex wurde bestimmt. Eine einzelne intravenöse Dosis von bis zu 10 g/kg Hydroxypropylbetadex (humane Äquivalenzdosis 3226 mg/kg), die bei Cynomolgus-Affen angewendet wurde, war nicht tödlich.
Die akute Toxizität des Hilfsstoffs Macrogol nach einmaliger intravenöser Anwendung wurde bei einem LD50-Wert von 7,5 g/kg bei Ratten (humane Äquivalenzdosis 1210 mg/kg) und mehr als 10 g/kg bei Kaninchen (humane Äquivalenzdosis 3226 mg/kg) definiert.
Subakute Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe
Es wurde eine 14-tägige Studie bei Ratten zur wiederholten intravenösen Anwendung von Agilus mit Dosen von 2,5 mg/kg/Tag (73,5 mg/kg/Tag Hydroxypropylbetadex und 8,3 mg/kg/Tag Macrogol) und 10 mg/kg/Tag (294,2 mg/kg/Tag Hydroxypropylbetadex und 33 mg/kg/Tag Macrogol) durchgeführt. Die NOAEL-Dosis (no adverse effect level) von Agilus betrug 2,5 mg/kg/Tag (humane Äquivalenzdosis für Dantrolen 0,4 mg/kg/Tag). Bei wiederholter Anwendung wurden sowohl in der Behandlungsgruppe mit 10 mg/kg/Tag (humane Äquivalenzdosis für Dantrolen 1,6 mg/kg/Tag) als auch in der Vehikelkontrollgruppe, welche die gleiche Menge an Hilfsstoffen erhielt, Auswirkungen auf die Nieren beobachtet. Die Auswirkungen auf die Nieren standen somit im Zusammenhang mit der bekannten Toxizität von Hydroxypropylbetadex, die bei männlichen und weiblichen Ratten zu einer erhöhten Inzidenz vakuolisierter Alveolarmakrophagen führte, waren aber von geringem Ausmass. Diese Wirkungen stehen im Einklang mit einem allgemein bekannten reversiblen Klasseneffekt, der mit dem Einsatz des Hilfsstoffs Hydroxypropylbetadex bei chronischer Verabreichung an Nagetieren verbunden ist. In dieser Studie wurde weder die Hörfunktion noch die Ototoxizität untersucht.
Bei subakuter intravenöser Verabreichung von Dantrolen in einer Dosierung von bis zu 20 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen wurden lediglich eine geringere Körpergewichtszunahme bei Ratten (humane Äquivalenzdosis 3,2 mg/kg) und Leberveränderungen bei Hunden (humane Äquivalenzdosis 11,1 mg/kg) beobachtet.
In Studien zur chronischen Toxizität führte die orale Verabreichung von mehr als 30 mg/kg/Tag Dantrolen über 12 Monate bei Ratten, Hunden und Affen (humane Äquivalenzdosis 4,8, 16,7 bzw. 9,7 mg/kg/Tag) zu einer Verringerung des Wachstums oder der Körpergewichtszunahme. Es wurden hepatotoxische Wirkungen und möglicherweise eine Nierenobstruktion beobachtet, die jedoch reversibel waren. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die akute intravenöse Anwendung von Dantrolen bei der Behandlung der malignen Hyperthermie beim Menschen ist nicht geklärt.
Mutagenität
Dantrolen erbrachte positive Ergebnisse im Ames-Test mit S. typhimurium, sowohl bei vorhandenem als auch bei fehlendem Lebermetabolisierungssystem.
Kanzerogenität
Die Anwendung von Dantrolen-Natrium bei Ratten in einer Dosierung von 15, 30 und 60 mg/kg/Tag (humane Äquivalenzdosis 2,4, 4,8 bzw. 9,7 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten führte in der höchsten Dosisstufe zu einer Zunahme benigner hepatischer lymphatischer Neoplasien und nur bei weiblichen Tieren zu einer Zunahme von Mammatumoren.
Die Relevanz dieser Daten in Bezug auf die kurzfristige Anwendung von intravenösem Dantrolen zur Behandlung der malignen Hyperthermie beim Menschen ist nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Bei männlichen und weiblichen adulten Ratten und weiblichen trächtigen Kaninchen hatten orale Formulierungen von Dantrolen bis zu einer erreichten oralen Dosis von 45 mg/kg/Tag (humane Äquivalenzdosis 7,3 bzw. 14,5 mg/kg/Tag) keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität bei Ratten oder die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit; bei trächtigen Kaninchen führten 45 mg/kg/Tag jedoch an den Tagen 6 – 18 der Trächtigkeit zu einer verstärkten Bildung von ein- oder beidseitigen überzähligen Rippen bei den Jungtieren.
Hydroxypropylbetadex
Es gibt Hinweise auf eine Hydroxypropylbetadex-induzierte Ototoxizität bei mehreren nichtklinischen Spezies nach einmaliger und wiederholter subkutaner (SC) Verabreichung. Bei Ratten (der für die
Ototoxizität von Hydroxypropylbetadex empfindlichsten Spezies) liegt eine Dosis von 2000 mg/kg nahe an der kritischen Dosis für die Auslösung eines signifikanten Hörverlusts und einer Cochlea-Schädigung nach SC-Verabreichung. Dosen von mehr als 2000 mg/kg führen zu einer signifikanten Schädigung der Haarzellen und zur vollständigen Aufhebung des otoakustischen Verzerrungsprodukts, während niedrigere Dosen relativ geringe Auswirkungen auf funktionelle und strukturelle Messungen haben. Aus den Daten wurde eine SC-Dosis ohne Wirkung von 500 bis 1000 mg/kg ermittelt, und der absolute Wert ohne beobachtete Wirkung liegt wahrscheinlich zwischen 1000 und 2000 mg/kg, auch wenn er nicht festgelegt wurde. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für die Exposition des Menschen gegenüber Hydroxypropylbetadex ist nicht klar.