Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Cabazitaxel 25 mg/m² einmal alle 3 Wochen in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde in 3 randomisierten, offenen, kontrollierten Studien (TROPIC, PROSELICA und CARD) bei insgesamt 1092 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom beurteilt, die bereits Docetaxel erhalten hatten und mit Cabazitaxel behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Median 6 bis 7 Zyklen Cabazitaxel.
Nachfolgend werden die Häufigkeiten aus der gepoolten Analyse dieser drei Studien dargestellt:
Bei den häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade handelte es sich um Anämie (99%), Leukopenie (93%), Neutropenie (87,9%), Thrombozytopenie (41,1%), Diarrhoe (42,1%), Müdigkeit (25%) und Asthenie (15,4%). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3, die bei mindestens 5 % der Patienten auftraten, waren Neutropenie (73,1%), Leukopenie (59,5%), Anämie (12%), febrile Neutropenie (8%) und Diarrhoe (4,7%).
Bei 19% der Patienten musste die Behandlung mit Cabazitaxel aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden, wobei dieser Anteil in allen Studien gleich war. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (> 1%), die zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führten, waren Hämaturie (1,3%), Müdigkeit (1,2%) und Neutropenie (1,1%).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis < 1/100), «selten» (≥1/10'000 bis < 1/1'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Intensität der unerwünschten Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G ≥3). (a basierend auf Laborwerten).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektionen (9,4%, G ≥3: 1,7%), neutropenische Infektion/Septikämie (4,4%; G ≥3: 3,8%), Septikämie (1,2%; G ≥3: 1,2 %), grippeähnliche Erkrankung (2%;), Infektionen der oberen Atemwege (2,1%), Herpes zoster (1,3%), Candidose (1%; G ≥3: < 0,1%), Zystitis (2%; G ≥3: 0,2%).
Gelegentlich: septischer Schock (0,9%; G ≥3: 0,9%), Zellulitis (0,7%; G ≥3: 0,3%).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (87,9%; G ≥3: 73,1%), Anämie (99%; G ≥3: 12%), Leukopenie (93%; G ≥3: 59,5%), Thrombopenie (44,1%; G ≥3: 4,1%), Lymphopenie (80,5%; G ≥3: 32,1%).
Häufig: febrile Neutropenie (8%; G ≥3: 8%).
Sehr selten: Panzytopenie (G ≥3: < 0,1%).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit (0,6%).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetitminderung (17,6%; G ≥3: 1%).
Häufig: Dehydratation (2,5%; G ≥3: 1%), Hyperglykämie (1%; G ≥3: 0,6%).
Gelegentlich: Hypokaliämie (0,7%; G ≥3: 0,2%).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angstzustände (1,2%), Verwirrtheit (1,1%; G ≥3: 0,2%), Schlaflosigkeit (4,1%).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Dysgeusie (5,9%), Geschmacksstörungen (5,1%), periphere Neuropathie (3,7%; G ≥3: 0,2%), periphere sensorische Neuropathie (8,2%; G ≥3: < 0,5%), Schwindel (5,8%), Kopfschmerzen (5.1%; G ≥3: < 0,1%), Parästhesie (4,2%), Lethargie (1,4%; G ≥3: < 0,1%), Hypoästhesie (1,6%; G ≥3: < 0,1%)
Gelegentlich: Polyneuropathie (0,8%; G ≥3: 0,2%), Ischialgie (0,8%; G ≥3: < 0,1%).
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis (1%), erhöhte Tränensekretion (2%).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Vertigo (1,4%; G ≥3: < 0,1%)
Gelegentlich: Tinnitus (0,6%).
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern (1,3%; G ≥3: 0,5%), Tachykardie (1%; G ≥3: < 0,1%).
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie (3,5%; G ≥3: 0,5%), tiefe Venenthrombose (1,1%; G ≥3: 0,8%), Hypertonie (2,7%; G ≥3: 1,1%), Hitzewallungen (2,1%; G ≥3: < 0,1%).
Gelegentlich: lageabhängige Hypotonie (0,5%; G ≥3: < 0,1%), Rötungen (0,8%).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Atemnot (8,9%; G ≥3: 0,8%), Husten (7,2%), Schmerzen im Oropharynx (2,4%; G ≥3: < 0,1%), Pneumonie (2,4%; G ≥3: 1,5%), Lungenembolie (2,7%; G ≥3: 2,1%).
Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie / Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (42,1%; G ≥3: 4,7%), Übelkeit (31,8%; G ≥3: 1,3%), Erbrechen (19%; G ≥3: 1,3%), Verstopfung (18,5%; G ≥3: 0,7%).
Häufig: Bauchschmerzen (9,6%; G ≥3: 1,4%), Oberbauchschmerzen (4,2%; G ≥3: < 0,1%), Dyspepsie (4,9%), Hämorrhoiden (2%), gastroösophagealer Reflux (2,4%; G ≥3: < 0,1%), rektale Blutung (1,3%; G ≥3: 0,4%), Mundtrockenheit (1,7%; G ≥3: 0,2%), vergrössertes Abdomen (1,3%; G ≥3: < 0,1%), Stomatitis (4,2%; G ≥3: 0,2%).
Kolitis, einschliesslich Enterokolitis, neutropene Enterokolitis (0,9%; G ≥3: 0,5%), Gastritis (0,9%), gastrointestinale Blutungen (0,2%; G ≥3: < 0,1%), gastrointestinale Perforationen (0,3%; G ≥3: < 0,1%), Ileus /Verstopfung des Darms (0,6%; G ≥3: 0,5%).
Leber- und Gallenerkrankungen
Basierend auf Laborwerten:
Häufig: Erhöhte ASAT-Werte (G ≥3: 1,3%), erhöhte ALAT-Werte (G ≥3: 1,0%) und erhöhte alkalische Phosphatase (G ≥3: 9,6%).
Gelegentlich: Erhöhter Bilirubinwert (G ≥3: 0,5%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Alopezie (7,3%), Hauttrockenheit (2,1%), Nagelerkrankung (1,6%), insbesondere Verfärbung und Ablösung der Nägel.
Gelegentlich: Erythem (0,7%).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen und systemische Erkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,2%; G ≥3: 2,2%),
Häufig: Arthralgie (8,1%; G ≥3: 0,8%), Schmerzen der Extremitäten (7% G ≥3: 0,8%), Muskelkrämpfe (4,7%), Myalgie (3,7% G ≥3: 0,2%), muskuloskelettale Brustkorbschmerzen (3,1% G ≥3: 0,3%), muskuloskelettale Schmerzen (4,8%; G ≥3: 0,4%), Flankenschmerzen (1,6%; G ≥3: 0,5%).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Hämaturie (18,8%; G ≥3: 3%).
Häufig: Dysurie (4,8%;), Harninkontinenz (2%), akute Niereninsuffizienz (1,9%; G ≥3: 1,3%, einschliesslich Todesfälle), Nierenkolik (1,3%; G ≥3: 0,2%); Pollakisurie (2,4%; G ≥3: 0,2%), Hydronephrose (2,3%; G ≥3: 1,2%), Harnretention (3,3%; G ≥3: 0,4%).
Gelegentlich: Niereninsuffizienz (0,7%; G ≥3: 0,5%), Harnleiterobstruktion (0,7%; G ≥3: 0,5%), Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Beckenschmerz (1,8%; G ≥3: 0,5%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (30,5%; G ≥3: 3,8%), Asthenie (20,8%; G ≥3: 2,9%).
Häufig: Fieber (8,2%; G ≥3: 0,5%), peripheres Ödem (8,8%; G ≥3: 0,2%), Tumorschmerzen (1,6%; G ≥3: < 0,6%), Entzündung der Schleimhäute (2,1%; G ≥3: < 0,1%), Schmerzen (3,3%; G ≥3: 0,6%), Gewichtsverlust (7,4%), Sturz (2,1%), Thoraxschmerz (1%; G ≥3: 0,2%), Schüttelfrost (1,1%), Unwohlsein (1,9%).
Gelegentlich: Ödem (0,7%; G ≥3: < 0,1%).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Neutropenie und assoziierte klinische Reaktionen
Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥3.Grades, basierend auf Laborwerten, variierte je nach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7% und 76,7%, wobei die niedrigste Häufigkeit bei prophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Häufigkeit des Auftretens von febriler Neutropenie ≥3.Grades zwischen 3,2% und 8,6%.
Neutropenische Komplikationen (einschliesslich febriler Neutropenie, neutropenischer Infektion / Septikämie und neutropener Kolitis), die in manchen Fällen einen tödlichen Verlauf nahmen, wurden bei Einsatz einer primären Prophylaxe mit G-CSF bei 4,0% der Patienten berichtet und ansonsten bei 12,8% der Patienten.
Basierend auf Laborwerten wurden bei Patienten, die 20 mg/m2 erhielten, weniger hämatologische Auffälligkeiten beobachtet als bei Patienten mit 25 mg/m2 (PROSELICA-Studie): Neutropenie ≥3. Grades bei 73,3% unter 25 mg/m2 gegenüber 41,8% unter 20 mg/m2.
Herzerkrankungen und Herzrhythmusstörungen
In der gepoolten Analyse traten kardiale Ereignisse bei 5,5% der Patienten auf, von denen 1,1% Herzrhythmusstörungen ≥3. Grades aufwiesen. Die Inzidenz von Tachykardien betrug unter Cabazitaxel 1,0%, davon erreichten weniger als 0,1% ≥3. Grades. Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 1,3%. Fälle von Herzinsuffizienz wurden bei 2 Patienten berichtet (0,2%), davon einer mit tödlichem Verlauf. Kammerflimmern mit Todesfolge wurde bei einem Patienten (0,3%) und Herzstillstand bei 3 Patienten (0,5%) berichtet. Keiner der Fälle wurde durch die Prüfärzte auf die Cabazitaxel-Gabe zurückgeführt.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Kolitis, Enterokolitis, Gastritis sowie neutropene Enterokolitis wurden beobachtet. Ebenfalls wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus sowie Verstopfungen des Darms berichtet.
Erkrankungen der Atemwege
Fälle von interstitieller Pneumonie / Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom, manchmal tödlich verlaufend, wurden beobachtet.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen), einschliesslich hämorrhagischer Zystitis, wurde selten beobachtet.
Spezialpopulationen
Von den 1092 Patienten, die in den Prostatakarzinom-Studien mit 25 mg/m2 Cabazitaxel behandelt wurden, waren 755 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 238 Patienten davon waren älter als 75 Jahre. Die folgenden nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen wurden mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet: Müdigkeit (33,5% gegenüber 23,7%), Asthenie (23,7% gegenüber 14,2%), Verstopfung (20,4% gegenüber 14,2%) und Atemnot (10,3% gegenüber 5,6%). Neutropenie (90,9% gegenüber 81,2%) und Thrombopenie (48,8% gegenüber 36,1%) waren bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ebenfalls 5% häufiger als bei jüngeren Patienten. Für Neutropenie ≥3. Grades sowie febrile Neutropenie wurde der grösste Unterschied in der Häufigkeit zwischen beiden Altersgruppen berichtet (14% bzw. 4% mehr bei Patienten ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. An-gehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegen-den Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.