Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von AQUIPTA wird Atogepant schnell resorbiert und die Tmax-Werte liegen im Median zwischen 1 und 2 Stunden. Nach einmal täglicher Dosierung zeigt Atogepant bis zu 170 mg (etwa 3mal höher als die höchste empfohlene Dosis) eine Pharmakokinetik proportional zur Dosis ohne Akkumulation.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Bei Anwendung von AQUIPTA zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit war der Einfluss von Nahrungsmitteln nicht signifikant (AUC und Cmax wurden um ca. 18% bzw. 22% verringert, ohne Einfluss auf die mediane Dauer bis zur maximalen Atogepant-Konzentration im Plasma). AQUIPTA wurde in klinischen Studien zur Wirksamkeit unabhängig von einer Mahlzeit verabreicht.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Atogepant war im Bereich von 0,1 bis 10 μM nicht konzentrationsabhängig; der ungebundene Anteil von Atogepant im menschlichen Plasma betrug etwa 4,7%. Das mittlere apparente Verteilungsvolumen von Atogepant (Vz/F) nach oraler Verabreichung beträgt etwa 292 l.
Metabolismus
Atogepant wird hauptsächlich über den Stoffwechsel eliminiert, vor allem durch CYP3A4.
Die Muttersubstanz (Atogepant) und ein Glucuronidkonjugatmetabolit (M23) waren die häufigsten zirkulierenden Bestandteile im menschlichen Plasma.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Atogepant beträgt etwa 11 Stunden. Die mittlere apparente orale Clearance (CL/F) von Atogepant beträgt etwa 19 l/h. Nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis von 50 mg 14C-Atogepant wurden bei gesunden männlichen Probanden 42% bzw. 5% der Dosis unverändert über den Stuhl bzw. Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatten Alter (18 bis 78 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (kaukasisch vs. japanisch oder chinesisch) und Körpergewicht (40,7 bis 196 kg) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik (Cmax und AUC) von Atogepant. Daher sind aufgrund dieser Faktoren keine Dosisanpassungen erforderlich.
Nierenfunktionsstörungen
Der Eliminationsweg über die Nieren spielt bei der Clearance von Atogepant eine untergeordnete Rolle. Basierend auf populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen gibt es keinen signifikanten Unterschied in der Pharmakokinetik von Atogepant bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (CLcr 30–89 ml/min) im Vergleich zu solchen mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 90 ml/min). Da Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder terminalem Nierenversagen (end-stage renal disease, ESRD; CLcr < 30 ml/min) nicht untersucht wurden, wird für diese Patienten Atogepant 10 mg empfohlen.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit vorbestehender leichter (Child-Pugh-Stadium A), mittelschwerer (Child-Pugh-Stadium B) oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C) stieg die Gesamtexposition gegenüber Atogepant um 24%, 15% bzw. 38% an. Die Exposition gegenüber ungebundenem Atogepant war jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz etwa 3mal höher. Die Anwendung von AQUIPTA ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz zu vermeiden.