Pharmakokinetik

Nach oraler Anwendung einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 360 mg betrugen der Mittelwert (± Standardabweichung [±SD]) von AUC0–24 und Cmax von Relugolix 985 (± 742) ng·h/ml bzw. 215 (± 184) ng/ml. Nach Anwendung einer Dosis von 120 mg einmal täglich betrugen der Mittelwert (± SD) Cmax, Cavg (durchschnittliche Plasmakonzentration über das 24-Stunden-Dosierungsintervall) und Ctrough von Relugolix im Steady State 70 (± 65) ng/ml, 17,0 (± 7) ng/ml bzw. 10,7 (± 4) ng/ml.
Die Akkumulation der Exposition gegenüber Relugolix bei einmal täglicher Anwendung einer 120-mg-Dosis Relugolix beträgt etwa das 2-Fache. Nach einmal täglicher Anwendung von Relugolix 120 mg im Anschluss an eine Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag der Anwendung wird der Steady State von Relugolix an Tag 7 erreicht.
Absorption
Die Absorption von Relugolix nach oraler Anwendung wird hauptsächlich durch das intestinale P-gp vermittelt, für das Relugolix ein Substrat ist. Nach oraler Anwendung wird Relugolix rasch absorbiert und erreicht 0,5 Stunden nach der Anwendung eine quantifizierbare Konzentration, gefolgt von einer oder mehreren anschliessenden Absorptionsspitzen. Der Median (Spanne) der Zeit bis zur Cmax (tmax) von Relugolix beträgt 2,25 Stunden (0,5 bis 5,0 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %.
Nach Anwendung einer Einzeldosis Relugolix 120 mg nach dem Verzehr einer hochkalorischen, fettreichen Mahlzeit (etwa 800 bis 1000 Kalorien, davon 500, 220 bzw. 124 Kalorien aus Fett, Kohlenhydraten und Eiweiss) waren die AUC0-∞ und Cmax um 19 % bzw. 21 % verringert. Die Abnahme der Exposition gegenüber Relugolix nach einer Mahlzeit wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet, daher kann Orgovyx unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Relugolix ist zu 68 bis 71 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin und in geringerem Ausmass an α1-saures Glykoprotein. Das mittlere Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,78.
Basierend auf dem scheinbaren Verteilungsvolumen (Vz) verteilt sich Relugolix weitgehend in Geweben. Das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 3900 l.
Metabolismus
In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass es sich bei den CYP-Enzymen, die primär an der hepatisch-oxidativen Metabolisierung von Relugolix beteiligt sind, um CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) handelt, wobei die oxidativen Metaboliten, Metabolit-A und Metabolit-B, von CYP3A4/5 bzw. CYP2C8 gebildet werden.
Elimination
Die effektive Halbwertszeit von Relugolix beträgt etwa 25 Stunden. Nach der Absorption werden etwa 19 % von Relugolix als unveränderter Wirkstoff mit dem Urin ausgeschieden, und etwa 80 % werden über mehrere Biotransformationswege, einschliesslich CYP3A und CYP2C8 und verschiedene andere Nebenstoffwechselwege, ausgeschieden, mit einem geringen Beitrag der biliären Sekretion von unverändertem Arzneimittel und/oder Metaboliten. Ca. 38 % der angewendeten Dosis werden als Metaboliten (mit Ausnahme von Metabolit-C) über die Fäzes und den Urin ausgeschieden. Metabolit-C wird von der intestinalen Mikroflora gebildet und ist der primär in den Fäzes vorliegende Metabolit (51 %) und spiegelt somit nochmals das nicht absorbierte Arzneimittel wider.
Linearität/Nicht-Linearität
Bei Dosen unterhalb von etwa 80 mg steigt die Exposition gegenüber Relugolix stärker als dosisproportional an. Dies steht im Einklang mit der dosisabhängigen Sättigung des intestinalen P-gp und dem entsprechend abnehmenden Beitrag des intestinalen P-gp-Effluxes zur oralen Bioverfügbarkeit von Relugolix, wenn die Dosis erhöht wird. Nach der Sättigung des intestinalen P-gp wird ein grösserer Teil der Absorption von Relugolix durch passive Diffusion gesteuert, und die Exposition gegenüber Relugolix steigt innerhalb des Dosisbereichs von 80 bis 360 mg proportional zur Dosis. Die Sättigung des intestinalen P-gp bei höheren Dosen von Relugolix wird durch die dosisabhängige Zunahme der Exposition gegenüber Relugolix in Verbindung mit Erythromycin, einem starken P-gp-Inhibitor (und mässigen CYP3A-Inhibitor), belegt, wobei die Zunahme der Exposition bei einer Dosis von 120 mg geringer war als bei niedrigeren Dosen von Relugolix (20 oder 40 mg) (siehe «Interaktionen»).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Populations-PK- (PopPK) und PopPK/PD-Analysen deuten darauf hin, dass keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Exposition gegenüber Relugolix oder den Testosteronkonzentrationen in Abhängigkeit von Alter, Hautfarbe oder ethnischer Zugehörigkeit, Körpergrösse (Körpergewicht oder Body-Mass-Index) oder Krebsstadium bestehen.
Leberfunktionsstörungen
Nach Anwendung einer Einzeldosis von Relugolix 40 mg bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Gesamtexposition gegenüber Relugolix (AUC0–∞) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um 31 % vermindert bzw. vergleichbar. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Relugolix bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung und bei gesunden Kontrollprobanden war vergleichbar.
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Orgovyx erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Relugolix wurden nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Basierend auf den speziellen Studien zu Nierenfunktionsstörungen mit 40 mg Relugolix war die Exposition gegenüber Relugolix (AUC0–t) bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktion um das 1,5-Fache und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um das bis zu 2,0-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht. Die Erhöhungen bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist bei einmal täglicher Anwendung einer 120-mg-Dosis Relugolix Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Auswirkungen einer terminalen Niereninsuffizienz (mit oder ohne Hämodialyse) auf die Pharmakokinetik von Relugolix wurden nicht untersucht. In welcher Menge Relugolix durch Hämodialyse eliminiert wird, ist nicht bekannt.