Zusammensetzung

Wirkstoffe
Epcoritamab (hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters [CHO] mittels rekombinanter DNA-Technologie).
Hilfsstoffe
Natriumacetat-Trihydrat (entsprechend 0,48 mg Natrium), Essigsäure 99%, Sorbitol (E420) 21,84 mg, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tepkinly wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktären diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien, einschliesslich eines CD20-gerichteten Antikörpers, welche für eine anti-CD19-gerichtete CAR-T-Zelltherapie nicht in Frage kommen oder diese bereits erhalten haben (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Dosierung/Anwendung

Tepkinly ist nur zur subkutanen (s.c.) Injektion bestimmt. Tepkinly sollte nur unter der Aufsicht einer medizinischen Fachperson, die für die Anwendung von Krebstherapien qualifiziert ist und in einer Umgebung mit angemessener medizinischer Unterstützung zur Behandlung schwerer Reaktionen wie dem Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) und dem immunzellassoziierten Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) angewendet werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Überwachung
Die Patienten sind nach der Behandlung mit Epcoritamab in Zyklus 1 sowie in nachfolgenden Zyklen auf ein potenzielles CRS und/oder immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) zu überwachen.
Die Patienten sollten in der Nähe einer medizinischen Einrichtung (oder alternativ stationär) für 24 Stunden auf Anzeichen und Symptome von CRS und/oder ICANS für Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 1 Tag 8 überwacht werden.
Die Patienten sollen nach Verabreichung der Dosis von 48 mg in Zyklus 1 an Tag 15 für 24 Stunden stationär aufgenommen werden, um sie auf Anzeichen und Symptome eines CRS und/oder ICANS zu überwachen.
Eine intensive Überwachung ist für die nächste Tepkinly-Verabreichung vorzunehmen, wenn bei der vorhergehenden Verabreichung ein CRS Grad 3 oder klinische relevante neurologische Toxizitäten (z.B schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten inklusive ICANS) im Zusammenhang mit der Tepkinly-Verabreichung beobachtet wurden. In diesen Fällen soll eine stationäre Überwachung über mindestens 72 Stunden erfolgen, und Patienten sollen bis zu 7 Tage nach der Verabreichung von Tepkinly täglich auf Anzeichen und Symptome eines CRS, sowie neurologischer und anderer Toxizitäten überwacht werden.
Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines CRS und ICANS aufgeklärt und angewiesen werden, unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines CRS bzw. ICANS auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierung
Empfohlene Prämedikation und Dosierungsschema
Tepkinly ist entsprechend dem in Tabelle 1 aufgeführten Dosierungsschema zu verabreichen.
Tepkinly wird gemäss folgendem Schema in 28tägigen Zyklen verabreicht (jeder Zyklus besteht aus 28 Tagen):
Tabelle 1: Dosierungsschema

Tepkinly sollte bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet werden.
Vor der Anwendung von Tepkinly sollte eine gute Hydratation der Patienten sichergestellt sein.
Einzelheiten zur empfohlenen Prämedikation bei Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Epcoritamab-Prämedikation

Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) und Herpes-Virus-Infektionen wird insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Steroiden dringend empfohlen.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)
Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt werden, kann es zu einem Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) kommen.
Andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie sind abzuklären und entsprechend zu behandeln. Bei Verdacht auf ein CRS sind die Empfehlungen in Tabelle 3 einzuhalten. Patienten, bei denen ein CRS auftritt, sollten während der nächsten geplanten Epcoritamab-Verabreichung engmaschiger überwacht werden.
Tabelle 3: Leitlinie für die CRS-Einstufung und -Behandlung

Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Andere Ursachen von neurologischen Symptomen müssen ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf ein ICANS sind die Empfehlungen in Tabelle 4 einzuhalten.
Tabelle 4: Leitlinie für die ICANS-Einstufung und -Behandlung

Tabelle 5: Empfohlene Dosisanpassungen bei anderen unerwünschten Wirkungen

Verspätete Anwendung
Ein erneuter Initialzyklus (identisch mit Zyklus 1 mit Standard-CRS-Prophylaxe) ist erforderlich:
·Wenn zwischen der Initialdosis (0,16 mg) und der Zwischendosis (0,8 mg) mehr als 8 Tage vergangen sind oder
·Wenn zwischen der Zwischendosis (0,8 mg) und der ersten vollen Dosis (48 mg) mehr als 14 Tage vergangen sind oder
·Wenn zwischen den vollen Dosen (48 mg) mehr als 6 Wochen vergangen sind
Nach dem erneuten Initialzyklus sollte der Patient die Behandlung an Tag 1 des nächsten geplanten Behandlungszyklus fortsetzen (nach dem Zyklus, in dem die verzögerte Anwendung stattfand).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz nicht für erforderlich gehalten.
Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz nicht für erforderlich gehalten. Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tepkinly bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Von den DLBCL-Patienten in EPCORE NHL-1 waren 44 (32 %) Patienten ≥65 bis < 75 Jahre alt und 29 (21 %) Patienten ≥75 Jahre alt. Bei Patienten ≥65 Jahren wurden im Vergleich zu jüngeren erwachsenen Patienten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
Art der Anwendung
Tepkinly wird als subkutane Injektion verabreicht, vorzugsweise in den unteren Bauchbereich oder in den Oberschenkel. Ein Wechsel der Injektionsstelle von links nach rechts oder umgekehrt wird insbesondere während der wöchentlichen Anwendung (Zyklus 1–3) empfohlen.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Anweisungen zur Verdünnung und Anwendung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)
Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, traten Fälle eines Zytokinfreisetzungssyndroms auf, das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen eines CRS zählen Pyrexie, Hypotonie und Hypoxie. Weitere Anzeichen und Symptome eines CRS, die bei mehr als zwei Patienten beobachtet wurden, bestanden in Schüttelfrost, Tachykardie, Kopfschmerzen und Dyspnoe.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten Epcoritamab-Dosis betrug 2 Tage (Spannweite: 1 bis 11 Tage). Die mediane Dauer bis zum Auftreten des CRS nach der ersten vollen Dosis betrug 20,2 Stunden (Spannweite: 0,2 bis 7 Tage). Die meisten CRS-Ereignisse traten in Zyklus 1 auf und standen mit der ersten vollen Dosis von Epcoritamab in Zusammenhang. Die mediane Dauer des CRS betrug 2 Tage (Spannweite: 1 bis 27 Tage). Zur Minderung des CRS-Risikos sind prophylaktisch Kortikosteroide zu verabreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Patienten sind nach der Anwendung von Epcoritamab in Zyklus 1 sowie in nachfolgenden Zyklen nach Bedarf und Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes auf ein potenzielles CRS zu überwachen.
Die Patienten sollten in der Nähe einer medizinischen Einrichtung (oder alternativ stationär) für 24 Stunden auf Anzeichen und Symptome von CRS und/oder ICANS für Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 1 Tag 8 überwacht werden.
Die Patienten sollten nach Verabreichung der Dosis von 48 mg in Zyklus 1 an Tag 15 für 24 Stunden stationär aufgenommen werden, um sie auf Anzeichen und Symptome eines CRS und/oder ICANS zu überwachen.
Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS ist nach geltenden Praxisleitlinien zu behandeln. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines CRS aufgeklärt und angewiesen werden, ihre Ärztin bzw. ihren Arzt zu kontaktieren und unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines CRS auftreten. Die Behandlung des CRS kann je nach Schwere des CRS entweder ein vorübergehendes Aufschieben oder ein Absetzen der Behandlung mit Epcoritamab erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Neurologische Ereignisse inkl. immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
Tepkinly kann schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Nebenwirkungen verursachen, einschliesslich des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS). Ein ICANS kann sich in Form von Aphasie, Bewusstseinsstörungen, kognitiven Beeinträchtigungen, motorischer Schwäche, Krampfanfällen und zerebralen Ödemen äussern.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines ICANS nach Beginn der Epcoritamab-Behandlung (Zyklus 1 Tag 1) betrug 16,5 Tage (Spannweite: 8 bis 141 Tage). Die meisten ICANS-Fälle traten innerhalb von Zyklus 1 der Behandlung mit Epcoritamab auf, einige jedoch mit verzögertem Beginn. Die mediane Dauer des ICANS betrug 5 Tage (Spannweite: 1 bis 9 Tage). Ein ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen eines CRS oder ohne ein CRS auftreten.
Patienten sind nach der Anwendung von Epcoritamab in Zyklus 1 sowie in nachfolgenden Zyklen nach Bedarf und Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen.
Die Patienten sollten in der Nähe einer medizinischen Einrichtung (oder alternativ stationär) für 24 Stunden auf Anzeichen und Symptome von CRS und/oder ICANS für Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 1 Tag 8 überwacht werden.
Die Patienten sollten nach Verabreichung der Dosis von 48 mg in Zyklus 1 an Tag 15 für 24 Stunden stationär aufgenommen werden, um sie auf Anzeichen und Symptome eines CRS und/oder ICANS zu überwachen.
Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines ICANS ist nach geltenden Praxisleitlinien zu behandeln. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines ICANS sowie über das möglicherweise verzögerte Einsetzen der Ereignisse informiert werden. Die Patienten sind anzuweisen, sich mit ihrer Ärztin bzw. ihrem Arzt in Verbindung zu setzen und unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines ICANS auftreten. Die Behandlung mit Epcoritamab ist wie empfohlen aufzuschieben oder abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Schwerwiegende Infektionen
Die Behandlung mit Epcoritamab kann das Infektionsrisiko erhöhen. Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Epcoritamab behandelt wurden, traten schwerwiegende Infektionen auf, darunter Infektionen mit tödlichem Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Anwendung von Epcoritamab bei Patienten mit klinisch bedeutsamen aktiven systemischen Infektionen ist zu vermeiden.
Gegebenenfalls sollten während der Behandlung mit Epcoritamab prophylaktische antimikrobielle Mittel verabreicht und Tests zur Überwachung auf eine Reaktivierung von Infektionen in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten sind vor und während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen und gemäss dem Standard/lokalen Leitlinien und der lokalen Praxis zu behandeln.
Hepatotoxizität
Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt wurden, wurde über erhöhte Leberenzymwerte berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Leberenzyme und das Bilirubin sind, falls klinisch angezeigt, vor und während der Behandlung zu überwachen und gemäss dem Standard/lokalen Leitlinien und der lokalen Praxis zu behandeln.
Hepatitis-B-Reaktivierung
Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, kann es zu einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) kommen, was zu einem fulminanten Verlauf der Hepatitis und zu Leberversagen, mitunter bis hin zum Tod, führen kann. Patienten mit positiver HBV-Serologie sollten auf klinische Symptome überwacht werden, die Anzeichen einer HBV-Reaktivierung sein können, und während der Behandlung mit Tepkinly sind Labortests durchzuführen.
Zytopenie
Tepkinly kann eine schwerwiegende oder schwere Zytopenie, einschliesslich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie, verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Blutwerte sollen während der Behandlung überwacht werden. Je nach Schweregrad der Zytopenie ist die Behandlung mit Tepkinly aufzuschieben oder abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Immunisierung
Lebendimpfstoffe und/oder attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Epcoritamab angewendet werden. Es wurden keine Studien bei Patienten durchgeführt, die Lebendimpfstoffe erhalten haben.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält 21,84 mg Sorbitol pro Durchstechflasche. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
CYP Substrate
Bei bestimmten CYP-Substraten können minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen. Die Toxizität oder die Medikamentenkonzentrationen solcher CYP-Substrate sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tepkinly überwacht werden.
Epcoritamab verursacht die Freisetzung von Zytokinen, die die Aktivität von CYP-Enzymen unterdrücken können, was zu einer erhöhten Exposition von CYP-Substraten führt. Eine erhöhte Exposition von CYP-Substraten tritt mit grösserer Wahrscheinlichkeit nach der ersten Dosis von Tepkinly an Tag 1 des Zyklus 1 und bis zu 14 Tage nach der ersten 48-mg-Dosis an Tag 15 des Zyklus 1 sowie während und nach CRS auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Anwendung von Epcoritamab eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Epcoritamab bei Schwangeren vor. Mit Epcoritamab wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte Epcoritamab bei Anwendung in der Schwangerschaft eine Schädigung des Fötus hervorrufen, darunter B-Zell-Lymphozytopenie und Veränderungen der normalen Immunantwort. IgG1-Antikörper wie Epcoritamab können die Plazenta passieren und so zu einer Exposition des Fötus führen. Schwangere sind über das potenzielle Risiko für den Fötus zu informieren.
Epcoritamab wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.
Bei gebärfähigen Frauen ist vor Beginn der Behandlung mit Epcoritamab der Schwangerschaftsstatus zu überprüfen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Epcoritamab in die Muttermilch übergeht oder Auswirkungen auf die Milchbildung hat. Da IgGs bekanntermassen in der Muttermilch vorhanden sind, kann das Neugeborene über die Muttermilch mit Epcoritamab in Berührung kommen. Während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Anwendung von Epcoritamab sollte nicht gestillt werden.
Fertilität
Die Auswirkungen von Epcoritamab auf die Fertilität von Männern und Frauen sind nicht bekannt. In tierexperimentellen Studien zeigte die Behandlung mit Epcoritamab keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane, die auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hinweisen würden (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine formalen Studien zum Einfluss von Epcoritamab auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Aufgrund der Möglichkeit eines ICANS sind die Patienten darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Radfahren oder Bedienen von schweren oder potenziell gefährlichen Maschinen Vorsicht walten zu lassen (bzw. im Fall von Symptomen auf diese Tätigkeiten zu verzichten).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Epcoritamab wurde in einer nicht randomisierten, einarmigen Studie bei 167 Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktären LBCL nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie untersucht. Berücksichtigt wurden alle Patienten, die der 48mg-Dosis zugewiesen wurden und mindestens eine Dosis Epcoritamab erhielten.
Die Dauer der Behandlung mit Epcoritamab betrug im Median 3,7 Monate (Spannweite: 0–25 Monate).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20 %) waren CRS, Neutropenie, Reaktionen an der Injektionsstelle, Pyrexie, Übelkeit und Diarrhö.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 43 % der Patienten auf. Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung (≥10 %) war das CRS (31 %). Bei drei Patienten (1,8 %) kam es zu einer unerwünschten Wirkung in Form einer Pneumonie mit tödlichen Ausgang und bei einem Patienten (0,6 %) kam es zu einer unerwünschten Wirkung in Form eines ICANS mit tödlichem Ausgang.
Unerwünschte Wirkungen, die zum Behandlungsabbruch führten, traten bei 4,8 % der Patienten auf. Die Behandlung mit Epcoritamab wurde bei 6 Patienten (3,6 %) aufgrund einer Pneumonie und jeweils 1 Patient (0,6 %) aufgrund eines CRS bzw. ICANS abgebrochen.
Bei 22 % der Patienten wurde die Anwendung aufgrund von unerwünschte Wirkungen aufgeschoben. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Aufschieben der Anwendung (≥3 %) führten, waren CRS (7,2 %), Neutropenie (4,8 %), Pyrexie (3,0 %) und Thrombozytopenie (3,0 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die aufgeführten unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade basieren auf gepoolten Daten von Patienten aus der EPCORE NHL-1 (Dosis-Eskalations- und Expansionskohorte) und EPCORE NHL-3 Studie (N=431).
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt und anhand folgender Konvention gegliedert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropeniea (30 %), Anämieb (17 %), Thrombozytopeniec (17 %).
Häufig: Febrile Neutropenie.
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Pneumonied (10 %).
Häufig: Infektionen der oberen Atemwegee.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Tumor-Flare-Reaktion.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (19 %), Übelkeit (18 %).
Häufig: Erbrechen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstellef (40 %), Pyrexieg (21 %).
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (63 %).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (11 %).
Häufig: Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Tumorlysesyndrom.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (12 %).
Häufig: Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Ausschlagh (14 %).
Häufig: Pruritus.
Untersuchungen
Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Kreatininwert im Blut erhöht, Natriumgehalt im Blut verminderti, alkalische Phosphatase erhöht.
Die Ereignisse wurden anhand von NCI CTCAE Version 5.0 eingestuft; CRS- und ICANS-Ereignisse anhand der ASTCT-Konsensuskriterien (Lee et al., 2019). Tumorlysesyndrom-Ereignisse wurden anhand der Cairo-Bishop-Kriterien eingestuft.
a Neutropenie umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl vermindert.
b Anämie umfasst Anämie, Hämoglobin vermindert und Ferritinspiegel im Serum vermindert.
c Thrombozytopenie umfasst Thrombozytenzahl vermindert und Thrombozytopenie.
d Pneumonie umfasst COVID-19 Pneumonie und Pneumonie.
e Zu den Infektionen der oberen Atemwege gehören Laryngitis, Pharyngitis, Infektion mit dem Respiratorischen Synzytialvirus, Rhinitis, Rhinovirus-Infektion und Infektion der oberen Atemwege.
f Reaktionen an der Injektionsstelle umfasst Bluterguss an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hypertrophie an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Masse an der Injektionsstelle, Ödeme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Hautausschlag an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle.
g Pyrexie umfasst erhöhte Körpertemperatur und Fieber.
h Ausschlag umfasst exfoliativer Ausschlag, Ausschlag, erythematösen Ausschlag,makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulärer Ausschlag.
i verminderter Natriumgehalt im Blut umfasst verringerten Natriumgehalt im Blut und Hyponatriämie
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und zusätzliche Informationen
Zytokinfreisetzungssyndrom
Bei 51 % (85/167) der mit Epcoritamab behandelten Patienten trat ein CRS jeglichen Grades auf. Die Inzidenz eines CRS des Grads 1 betrug 31 % (51/167), des Grads 2 17 % (29/167) und des Grads 3 3,0 % (5/167). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten Epcoritamab-Dosis betrug 2 Tage (Spannweite: 1 bis 11 Tage). Das CRS klang bei 98,4 % der Patienten wieder ab, und die mediane Dauer der CRS-Ereignisse lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1–27 Tage).
Bei den 85 Patienten, bei denen ein CRS auftrat, waren die häufigsten Anzeichen und Symptome eines CRS Fieber (99 %), Hypotonie (31 %) und Hypoxie (19 %). Weitere Anzeichen und Symptome eines CRS, die bei mehr als zwei Patienten beobachtet wurden, bestanden in Schüttelfrost (11 %), Tachykardie (einschliesslich Sinustachykardie (9 %)), Dyspnoe (3,5 %) und Kopfschmerzen (3,5 %). Bei 2,4 % aller Patienten, bei denen ein CRS auftrat, ging das CRS mit vorübergehend erhöhten Leberenzymwerten (ALT oder AST >3xULN) einher. Für die Leitlinie zur Überwachung und Behandlung siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom
Bei 6 % der mit Epcoritamab behandelten Patienten trat ein ICANS auf; bei 4,2 % handelte es sich um ein ICANS des Grads 1 und bei 1,2 % um ein ICANS des Grads 2. Bei einem Patienten (0,6 %) kam es zu einem ICANS-Ereignis des Grads 5 (tödlicher Verlauf). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines ICANS nach Beginn der Epcoritamab-Behandlung betrug 16,5 Tage (Spannweite: 8 bis 141 Tage). Das ICANS klang bei 90 % (9/10) der Patienten unter unterstützender Behandlung ab. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des ICANS lag bei 5 Tagen (Spannweite: 1 bis 9 Tage).
Schwerwiegende Infektionen
Schwerwiegende Infektionen wurden bei 16 % der mit Epcoritamab behandelten Patienten beobachtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie (2,4 %), Sepsis (2,4 %), COVID-19 (1,8 %), COVID-19-Pneumonie (1,8 %), Bakteriämie (1,2 %), septischer Schock (1,2 %) und Infektion der oberen Atemwege (1,2 %). Tödlich verlaufende schwerwiegende Infektionen traten bei 4 (2,4 %) Patienten auf.
Tumorlysesyndrom (TLS)
TLS trat bei 1,8 % der Patienten auf. Bei einem Patienten trat es am 14. Tag auf und verschwand am 17. Tag. Bei zwei weiteren Patienten trat das TLS am 8. und 33. Tag auf, und beide Ereignisse waren zum Zeitpunkt des Todes noch nicht abgeschlossen; die Todesfälle waren auf ein Fortschreiten der Krankheit zurückzuführen.
Zytopenie
Eine Abnahme der Neutrophilenzahl, des Hämoglobins und der Thrombozyten trat bei 51,3 %, 61,8 % bzw. 50,3 % der Patienten auf. Eine Abnahme der Neutrophilenzahl, des Hämoglobins und der Thrombozyten des Grades 3 oder 4 trat bei 33,2 %. 13,3 % bzw. 12,8 % der Patienten auf.
CLIPPERS
Ein CLIPPERS-Ereignis des Grades 3 trat bei einem Patienten auf, der 106 Tage vor Beginn der Epcoritamab-Behandlung an CLIPPERS erkrankt war.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
PML trat bei zwei Patienten auf, davon war ein PML-Ereignis tödlich.
Immunogenität
Anti-Drug-Antikörper (ADA) wurden häufig nachgewiesen. In den Studien GCT3013-01 und GCT3013-04 betrug die Inzidenz behandlungsbedingter ADAs im empfohlenen Dosierschema mit 48 mg bei der DLBCL-Zielpopulation 2,9 % (2,9 % positiv, 2,9 % unbestimmbar und 94,3 % negativ, n = 140 auswertbare Patienten) bzw. 2,6 % (2,6 % positiv, 2,6 % unbestimmbar und 94,9 % negativ, n = 39 auswertbare Patienten). Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von ADA auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet, die Daten dazu sind jedoch noch begrenzt. Neutralisierende Antikörper wurden nicht untersucht.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete unterstützende Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC code
L01FX27
Wirkungsmechanismus
Epcoritamab ist ein humanisierter bispezifischer IgG1-Antikörper, der an ein spezifisches extrazelluläres Epitop von CD20 auf B-Zellen und an CD3 auf T-Zellen bindet. CD20 wird bei den meisten humanen B-Zell-Lymphomen und Leukämien sowie auf B-Zellen im peripheren Blut exprimiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen oder Plasmazellen. Da Epcoritamab keine direkten Immuneffektormechanismen aufweist, beruht die Wirkung von Epcoritamab auf der gleichzeitigen Bindung von CD20-exprimierenden Krebszellen und CD3-exprimierenden endogenen T-Zellen durch Epcoritamab, wodurch eine spezifische T-Zell-Aktivierung und eine T-Zell-vermittelte Abtötung von CD20 exprimierenden Zellen induziert wird.
Pharmakodynamik
Epcoritamab induzierte nach der ersten vollen Dosis (48 mg) einen Abbau zirkulierender B-Zellen (definiert als CD19-B-Zellzahl < 10 Zellen/μl bei Studienteilnehmern mit nachweisbaren B-Zellen bei Behandlungsbeginn), der über die gesamte Dauer der Behandlung anhielt. Bei 21% der Patienten (n=33) waren zu Beginn der Behandlung zirkulierende B-Zellen nachweisbar. Eine vorübergehende Verringerung der zirkulierenden T-Zellen wurde unmittelbar nach jeder Dosis in Zyklus 1 beobachtet, gefolgt von einer T-Zell-Expansion in den nachfolgenden Zyklen.
Nach subkutaner Anwendung von Epcoritamab kam es zu einer vorübergehenden und moderaten Erhöhung der Konzentrationen ausgewählter zirkulierenden Zytokine (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 und IL-10), hauptsächlich nach der ersten vollen Dosis (48 mg), die nach 1 bis 4 Tagen ihren Spitzenwert erreichte. Die Werte sind vor der nächsten vollen Dosis wieder zur Baseline zurückgegangen, dennoch wurden auch nach Zyklus 1 erhöhte Zytokinwerte beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Bei der Studie EPCORE NHL-1 handelte es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Studie mit mehreren Kohorten, in der Epcoritamab als Monotherapie bei Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktären grosszelligen B-Zell-Lymphom (LBCL) nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie, einschliesslich Patienten mit einem diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), beurteilt wurde. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ZNS-Beteiligung des Lymphoms, allogener HSCT oder Transplantation solider Organe, bestehenden chronischen Infektionen, Patienten mit bekannter beeinträchtigter T-Zell-Immunität, einer Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min, Alaninaminotransferasewerten von über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze und einer kardialen Ejektionsfraktion von weniger als 45 %.
Die Wirksamkeit wurde bei 139 Patienten mit DLBCL untersucht, die die volle Dosis von 48 mg s.c. in Zyklen von 4 Wochen, d.h. 28 Tagen, erhalten hatten. Die Epcoritamab-Monotherapie wurde wie folgt verabreicht:
·Zyklus 1: Epcoritamab 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8, 48 mg an Tag 15 und Tag 22
·Zyklus 2–3: Epcoritamab 48 mg an Tag 1, 8, 15 und 22
·Zyklus 4–9: Epcoritamab 48 mg an Tag 1 und 15
·Zyklus 10 und folgende: Epcoritamab 48 mg an Tag 1
Die Patienten erhielten Epcoritamab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Demografische Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten mit DLBCL in der Studie EPCORE NHL-1

Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) gemäss Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen Bewertungskommission (Independent Review Committee, IRC) bestimmt. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 15,5 Monate (Spannweite: 0,3–21,0 Monate) für Patienten mit DLBCL, welche für eine CAR-T-Zelltherapie nicht in Frage kommen oder diese bereits erhalten haben.
Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse in der Studie EPCORE NHL-1 bei Patienten mit DLBCL, welche für eine CAR-T-Zelltherapie nicht in Frage kommen oder diese bereits erhalten haben

Die mediane Zeit bis zum CR betrug 2,8 Monate (Spannweite: 1,2–10,2 Monate).
Die Ansprechdauer war bei Patienten, die CR erreichten, länger als bei Patienten mit partiellem Ansprechen (PR) als bestem Ansprechen (Tabelle 7).
Das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS) betrug bei Patienten unter Epcoritamab 14,7 Monate (8,2; nicht erreicht).

Pharmakokinetik

Die Populationspharmakokinetik nach subkutaner Verabreichung von Epcoritamab wurde durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit subkutaner Resorption erster Ordnung und zielvermittelter Elimination des Wirkstoffs beschrieben. Es wurde eine mässige bis hohe pharmakokinetische Variabilität von Epcoritamab beobachtet, die durch eine interindividuelle Variabilität (IIV) mit einem Variationskoeffizienten (VarK) zwischen 25,7 % und 137,5 % für die PK-Parameter von Epcoritamab gekennzeichnet ist.
Die maximale Konzentration von Epcoritamab (11,1 µg/ml [41,5 %]) wird nach der ersten Dosis des zwei wöchentlichen Dosierungsschemas erreicht (d.h. nach der 11. Dosis von 48 mg bei der ersten Dosis von Zyklus 4). Die PK-Expositionen sind für die empfohlene Dosierung von Epcoritamab in Tabelle 8 aufgelistet.
Tabelle 8: Expositionsparameter von Epcoritamab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem LBCL

Absorption
Die Spitzenkonzentrationen wurden bei Patienten mit LBCL, die die volle Dosis von 48 mg erhielten, etwa nach 3-4 Tagen (Tmax) erreicht.
Distribution
Der geometrische Mittelwert (% VarK) des zentralen Verteilungsvolumens liegt bei 8,27 l (27,5 %), und das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State liegt bei 25,61 l (81,8 %) basierend auf populationspharmakokinetischer Modellierung.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Epcoritamab wurde nicht direkt untersucht. Wie bei anderen Therapeutika auf Basis von Proteinen wird erwartet, dass Epcoritamab über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Epcoritamab durchläuft wahrscheinlich eine saturierbare zielvermittelte Clearance. Der geometrische Mittelwert (% VarK) der Clearance (l/Tag) beträgt 0,441 (27,8 %). Die Halbwertzeit von Epcoritamab ist konzentrationsabhängig. Der aus der populationspharmakokinetischen Modellierung abgeleitete geometrische Mittelwert der Halbwertszeit von Epcoritamab bei einer vollen Dosis (48 mg) lag je nach Anwendungshäufigkeit im Bereich von 22 bis 25 Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nach Bereinigung um Unterschiede des Körpergewichts wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters (20–89 Jahre), Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit (weiss, asiatisch und sonstige), von leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥30 ml/min bis CrCl < 90 ml/min) und leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin 1- bis 1,5-Faches der ULN und jeglicher AST-Wert) auf die Pharmakokinetik von Epcoritamab beobachtet.
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) oder schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 3-Faches der ULN und jeglicher AST-Wert) wurden nicht untersucht.
Es liegen nur sehr begrenzte Daten von Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5- bis 3-Faches der ULN und jeglicher AST-Wert, N = 1) vor. Die Pharmakokinetik von Epcoritamab ist daher in diesen Populationen nicht bekannt.
Wie bei anderen Therapeutika auf Basis von Proteinen hat das Körpergewicht (39 bis 144 kg) einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Epcoritamab, der jedoch in keiner der Körpergewichtskategorien (< 65 kg, 65 bis < 85 kg, ≥85 kg) klinisch relevant ist.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Epcoritamab wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Die Auswirkungen von wiederholter Gabe bei Cynomolgus Affen wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien untersucht und konnten im Allgemeinen mit dem pharmakologischen Wirkmechanismus von Epcoritamab vereinbart werden. Diese Befunde umfassten dosisabhängige klinische Anzeichen (u.a. Erbrechen, verminderte Aktivität und Mortalität bei hohen Dosen) sowie Zytokinfreisetzung, reversible hämatologische Veränderungen, reversible B-Zell-Depletion im peripheren Blut und reversible Verminderung der lymphatischen Zellularität im sekundären lymphatischen Gewebe.
Mutagenität / Kanzerogenität
Genotoxizität und Kanzerogenität von Epcoritamab wurden nicht untersucht.
Reproduktionstoxizität
Tierexperimentelle Studien zur Fertilität wurden mit Epcoritamab nicht durchgeführt, jedoch verursachte Epcoritamab in einer intravenösen allgemeinen Toxizitätsstudie von 5 Wochen Dauer in Dosen von bis zu 1 mg/kg/Woche keine toxikologischen Veränderungen in den Fortpflanzungsorganen von männlichen oder weiblichen Cynomolgus-Affen. Die AUC-Expositionen (zeitlich gemittelt über 7 Tage) bei der hohen Dosis bei Cynomolgus-Affen waren ähnlich wie bei Patienten (AUC0-7d), die die empfohlene Dosis erhielten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 24 Stunden bei 30 °C gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
Innerhalb dieser 24 Stunden kann die Epcoritamab-Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden, gerechnet ab Beginn der Zubereitung bis zur Anwendung. Die Exposition gegenüber Tageslicht ist zu minimieren.
Vor der Anwendung soll die Epcoritamab-Lösung Raumtemperatur annehmen.
Nach Ablauf des zulässigen Aufbewahrungszeitraums ist nicht verwendete Epcoritamab-Lösung zu verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Nicht schütteln.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise zur Handhabung
Epcoritamab muss von einer qualifizierten Fachperson zubereitet und als subkutane Injektion verabreicht werden. Jede Durchstechflasche Epcoritamab ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Anweisungen zur Verdünnung und Anwendung
Die Anwendung von Epcoritamab erfolgt in 28tägigen Zyklen gemäss dem Dosierungsschema unter «Dosierung/Anwendung» mit einer Initialdosis (0,16 mg), einer Zwischendosis (0,8 mg) und einer vollen Dosis (48 mg). Für die Zubereitung der Initialdosis (0,16 mg) und der Zwischendosis (0,8 mg) muss Tepkinly, Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung verwendet werden. Für die volle Dosis (48 mg) ist Tepkinly, Injektionslösung zu verwenden.
Epcoritamab sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Arten der Dosiszubereitung
Die Zubereitung der Epcoritamab-Initialdosis und Zwischendosis muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die verdünnte Lösung muss nicht filtriert werden.
Anweisung zur Zubereitung der 0,16 mg- und 0,8 mg-Dosen von Epcoritamab
Anweisungen zur Zubereitung der Initialdosis (0,16 mg) – 2 Verdünnungsschritte erforderlich
Für jeden Transferschritt eine Spritze, Durchstechflasche und Nadel geeigneter Grösse verwenden.

Anweisungen zur Zubereitung der Zwischendosis (0,8 mg) – 1 Verdünnungsschritt erforderlich
Für jeden Transferschritt eine Spritze, Durchstechflasche und Nadel geeigneter Grösse verwenden.

Anwendungsstelle
Als Injektionsstelle sollte vorzugsweise der untere Bauchbereich oder der Oberschenkel gewählt werden. Ein Wechsel der Injektionsstelle von links nach rechts oder umgekehrt wird insbesondere während der wöchentlichen Anwendung (Zyklus 1–3) empfohlen.

Zulassungsnummer

69161 (Swissmedic)

Packungen

Tepkinly, Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung: 1 Durchstechflasche zu 4 mg/0,8 ml [A]

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6330 Cham

Stand der Information

Dezember 2023