Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX27
Wirkungsmechanismus
Epcoritamab ist ein humanisierter bispezifischer IgG1-Antikörper, der an ein spezifisches extrazelluläres Epitop von CD20 auf B-Zellen und an CD3 auf T-Zellen bindet. CD20 wird bei den meisten humanen B-Zell-Lymphomen und Leukämien sowie auf B-Zellen im peripheren Blut exprimiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen oder Plasmazellen. Da Epcoritamab keine direkten Immuneffektormechanismen aufweist, beruht die Wirkung von Epcoritamab auf der gleichzeitigen Bindung von CD20-exprimierenden Krebszellen und CD3-exprimierenden endogenen T-Zellen durch Epcoritamab, wodurch eine spezifische T-Zell-Aktivierung und eine T-Zell-vermittelte Abtötung von CD20 exprimierenden Zellen induziert wird.
Pharmakodynamik
Epcoritamab induzierte einen schnellen und anhaltenden Abbau zirkulierender B-Zellen (definiert als CD19-B-Zellzahl ≤10 Zellen/μl) bei den Patienten mit nachweisbaren B-Zellen zu Behandlungsbeginn. Bei 21 % der Patienten (N = 33) mit DLBCL und bei 50 % der Patienten (N = 56) mit FL waren zu Behandlungsbeginn zirkulierende B-Zellen nachweisbar. Eine vorübergehende Verringerung der zirkulierenden T-Zellen wurde unmittelbar nach jeder Dosis in Zyklus 1 beobachtet, gefolgt von einer T-Zell-Expansion in den nachfolgenden Zyklen.
In der Studie GCT3013-01 kam es nach subkutaner Anwendung von Epcoritamab nach dem empfohlenen zweistufigen Aufdosierungsschema bei Patienten mit LBCL zu einer vorübergehenden und moderaten Erhöhung der Konzentrationen ausgewählter zirkulierenden Zytokine (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 und IL-10), hauptsächlich nach der ersten vollen Dosis (48 mg), die nach 1 bis 4 Tagen ihren Spitzenwert erreichte. Die Werte sind vor der nächsten vollen Dosis wieder zur Baseline zurückgegangen, dennoch wurden auch nach Zyklus 1 erhöhte Zytokinwerte beobachtet.
In der Studie GCT3013-01 blieben die mit dem CRS-Risiko zusammenhängenden medianen IL-6-Werte nach subkutaner Anwendung von Epcoritamab nach dem empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema bei Patienten mit FL nach jeder Dosis in Zyklus 1 und darüber hinaus konstant niedrig, insbesondere nach der ersten vollen Dosis, verglichen mit Patienten, die das zweistufige Aufdosierungsschema erhielten.
Klinische Wirksamkeit
Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom
Bei der Studie EPCORE NHL-1 handelte es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Studie mit mehreren Kohorten, in der Epcoritamab als Monotherapie bei Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktären grosszelligen B-Zell-Lymphom (LBCL) nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie, einschliesslich Patienten mit einem diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), beurteilt wurde. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ZNS-Beteiligung des Lymphoms, allogener HSCT oder Transplantation solider Organe, bestehenden chronischen Infektionen, Patienten mit bekannter beeinträchtigter T-Zell-Immunität, einer Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min, Alaninaminotransferasewerten von über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze und einer kardialen Ejektionsfraktion von weniger als 45 %.
Die Wirksamkeit wurde bei 139 Patienten mit DLBCL untersucht, die die volle Dosis von 48 mg s.c. in Zyklen von 4 Wochen, d.h. 28 Tagen, erhalten hatten. Die Epcoritamab-Monotherapie wurde gemäss dem empfohlenen zweistufigen Aufdosierungsschema wie folgt verabreicht:
·Zyklus 1: Epcoritamab 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8, 48 mg an Tag 15 und Tag 22
·Zyklus 2–3: Epcoritamab 48 mg an Tag 1, 8, 15 und 22
·Zyklus 4–9: Epcoritamab 48 mg an Tag 1 und 15
·Zyklus 10 und folgende: Epcoritamab 48 mg an Tag 1
Die Patienten erhielten Epcoritamab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8: Demografische Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten mit DLBCL in der Studie EPCORE NHL-1

Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) gemäss Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen Bewertungskommission (Independent Review Committee, IRC) bestimmt. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 15,5 Monate (Spannweite: 0,3–21,0 Monate) für Patienten mit DLBCL, welche für eine CAR-T-Zelltherapie nicht in Frage kommen oder diese bereits erhalten haben.
Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse in der Studie EPCORE NHL-1 bei Patienten mit DLBCL, welche für eine CAR-T-Zelltherapie nicht in Frage kommen oder diese bereits erhalten haben

Die mediane Zeit bis zum CR betrug 2,8 Monate (Spannweite: 1,2–10,2 Monate).
Die Ansprechdauer war bei Patienten, die CR erreichten, länger als bei Patienten mit partiellem Ansprechen (PR) als bestem Ansprechen (Tabelle 9).
Das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS) betrug bei Patienten unter Epcoritamab 14,7 Monate (8,2; nicht erreicht).
Follikuläres Lymphom
Bei der Studie GCT3013-01 handelte es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Studie mit mehreren Kohorten, in der Epcoritamab als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie untersucht wurde. Die Studie gliedert sich in einen Teil mit Dosiseskalation, einen Erweiterungsteil und einen Teil zur dreistufigen Dosiserhöhung/optimierung. Der Erweiterungsteil der Studie umfasste eine Kohorte mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom (aNHL), eine Kohorte mit indolentem NHL (iNHL) und eine Kohorte mit Mantelzell-Lymphom (MCL). Die pivotale iNHL-Kohorte schloss Patienten mit FL ein. Bei den in die Studie aufgenommenen Patienten musste ein reifes CD20+-B-Zell-Neoplasma gemäss WHO-Klassifikation 2016 oder WHO-Klassifikation 2008 anhand eines repräsentativen Pathologieberichts mit histologisch bestätigtem FL 1–3A bei Erstdiagnose ohne klinische oder pathologische Anzeichen einer Transformation nachgewiesen worden sein. Bei allen Patienten war die Erkrankung nach der letzten vorherigen Therapielinie rezidivierend bzw. refraktär. Zuvor wurden sie mit mindestens zwei Linien einer systemischen antineoplastischen Therapie behandelt, einschliesslich mindestens einer monoklonalen Anti-CD20-Antikörper-Therapie und einem Alkylans oder Lenalidomid. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) durch ein Lymphom, Patienten mit vorheriger allogener HSCT oder Transplantation eines festen Organs, bestehenden aktiven Infektionserkrankungen, Patienten mit bekannter beeinträchtigter T-Zell-Immunität, einer Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min, Alaninaminotransferasewerten von über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze und einer kardialen Auswurffraktion von weniger als 45 %. Die Wirksamkeit in der Expansions-Kohorte wurde bei 128 Patienten untersucht, die Epcoritamab subkutan (s.c.) in Zyklen von 4 Wochen, d.h. 28 Tagen, erhalten hatten. Epcoritamab wurde als Monotherapie in einem zweistufigen Aufdosierungsschema wie folgt verabreicht:
·Zyklus 1: Epcoritamab 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8, 48 mg an Tag 15 und Tag 22
·Zyklus 2–3: Epcoritamab 48 mg an Tag 1, 8, 15 und 22
·Zyklus 4–9: Epcoritamab 48 mg an Tag 1 und 15
·Zyklus 10 und folgende: Epcoritamab 48 mg an Tag 1
Die Patienten erhielten Epcoritamab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
Die mediane Anzahl der eingeleiteten Zyklen betrug 8, und 60 % der Patienten erhielten 6 Zyklen.
Unter den 128 FL-Patienten war das mediane Alter 65 Jahre (Bereich: 39 bis 84), wobei 48% (61/128) jünger als 65 Jahre waren, 39% (50/128) waren zwischen 65 und weniger als 75 Jahre alt, 13% (17/128) waren 75 Jahre oder älter. Zweiundsechzig Prozent (79/128) waren männlich. Sechzig Prozent waren weiss, 6% asiatisch, 1,6% andere und 33% gaben keine ethnische Zugehörigkeit an. Insgesamt 85% hatten eine Erkrankung im Stadium III-IV, 26% hatten eine grössere Tumormasse (bulky disease), 24% hatten einen FLIPI-Score von 2, 61% hatten einen FLIPI-Score von 3-5; 55% hatten einen ECOG-Performancestatus von 0, 40% hatten einen ECOG-Performancestatus von 1 und 6% hatten einen ECOG-Performancestatus von 2. Die mediane Anzahl früherer Therapien betrug 3 (Bereich: 2 bis 9), wobei 37% zuvor 2 systemische Therapielinien erhielten, 32% zuvor 3 Therapien und 31% zuvor 4 oder mehr Therapien. Neunundsiebzig Prozent der Patienten waren gegenüber einer früheren monoklonalen Anti-CD20-Antikörpertherapie refraktär, 70% waren sowohl gegen die anti-CD20-Antikörper- als auch gegen eine Alkylanstherapie refraktär, 55% gegen ≥2 aufeinanderfolgende Linien einer früheren Anti-Lymphom-Therapie, 69% waren gegen die letzte Linie der systemischen antineoplastischen Therapie refraktär, 21% erhielten zuvor eine Therapie mit Rituximab plus Lenalidomid, 19% erhielten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation, 5% erhielten zuvor eine chimäre Antigenrezeptor(CAR)-T-Zelltherapie, 23% einen PI3K-Hemmer. Bei 52% der Patienten kam es innerhalb von 24 Monaten nach der ersten systemischen Therapie zu einer Progression der Erkrankung.
Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) gemäss Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen Bewertungskommission (Independent Review Committee, IRC) bestimmt. Die mediane Nachbeobachtungszeit bis zum DOR betrug 16,2 Monate. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse in der Studie GCT3013-01 bei Patienten mit FL

Die mediane Zeit bis zum CR betrug 1,5 Monate (Spannweite: 1,2–11,1 Monate).