Zusammensetzung

Wirkstoffe
Maralixibat (als Maralixibatchlorid).
Hilfsstoffe
Natriumedetat, Traubenaroma (enthält Propylenglycol (E 1520)), Propylenglycol (E 1520), Sucralose (E 955), gereinigtes Wasser.
1 ml der Lösung zum Einnehmen enhalten 0.124 mg Natrium und 364.55 mg Propylenglycol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

LIVMARLI wird angewendet zur Behandlung von cholestatischem Pruritus bei Patienten mit Alagille-Syndrom (ALGS) im Alter von 3 Monaten und älter.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 380 µg/kg einmal täglich, eingenommen 30 Minuten vor einer Mahlzeit am Morgen. Anfangsdosierung mit 190 µg/kg einmal täglich oral verabreicht; nach einer Woche Erhöhung auf 380 µg/kg einmal täglich, je nach Verträglichkeit. Die maximale Tagesdosis für Patienten über 70 kg beträgt 28,5 mg. Die Wirksamkeit einer Therapie mit 190 µg/kg wurde nicht untersucht. Beachten Sie die Vorgaben für die Dosierung nach Gewicht in Tabelle 1.
Tabelle 1: Individuelles Dosisvolumen nach Patientengewicht

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
LIVMARLI wurde bei Patienten mit hepatischer Dekompensation nicht untersucht. Setzen Sie LIVMARLI dauerhaft ab, wenn bei einem Patienten eine hepatische Dekompensation auftritt (z. B. Varizenblutung, Aszites, hepatische Enzephalopathie).
An den klinischen Studien mit LIVMARLI nahmen auch ALGS-Patienten teil, deren Leberfunktion zu Beginn der Studie beeinträchtigt war. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei ALGS-Patienten mit klinisch signifikanter portaler Hypertension und bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sind nicht erwiesen (siehe «Klinische Wirksamkeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von LIVMARLI bei Pateinten mit Nierenfunktionsstörungen wurden nicht untersucht.
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von LIVMARLI für die Behandlung von Juckreiz bei ALGS bei erwachsenen Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist nicht erwiesen.
Kinder und Jugendliche
LIVMARLI ist für die Anwendung bei Patienten unter 3 Monaten nicht zugelassen.
Verspätete Dosisgabe
Wird eine Einnahme vergessen, sollte sie so bald wie möglich innerhalb von 12 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit nachgeholt werden, und das ursprüngliche Dosierungsschema ist wieder aufzunehmen. Wenn eine Dosis um mehr als 12 Stunden versäumt wird, kann die Dosis ausgelassen und das ursprüngliche Dosierungsschema wieder aufgenommen werden.
Art der Anwendung
LIVMARLI wird 30 Minuten vor einer Mahlzeit am Morgen eingenommen (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten, die gallensäurebindende Harze einnehmen, sollten LIVMARLI mindestens 4 Stunden vor oder 4 Stunden nach der Einnahme eines gallensäurebindenden Harzes einnehmen (siehe «Interaktionen»).
Das Einmischen von Livmarli Lösung zum Einnehmen in Nahrung oder Flüssigkeit wurde nicht untersucht und ist vor der Verabreichung zu vermeiden.
Mit jeder Flasche LIVMARLI werden Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen in drei Grössen (0,5 ml, 1 ml und 3 ml) mitgeliefert.
In Tabelle 1 ist für jede Gewichtsgruppe die korrekte Grösse der Applikationsspritze angegeben.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Abnorme Leberwerte
Ermitteln Sie vor Beginn der Behandlung mit LIVMARLI das Baseline-Muster der veränderten Leberwerte, damit mögliche Anzeichen einer Leberschädigung erkannt werden können. Überwachen Sie während der Behandlung mit LIVMARLI die Leberwerte (z. B. ALT [Alanin-Aminotransferase], AST [Aspartat-Aminotransferase], TBIL [Gesamtbilirubin], DBIL [direktes Bilirubin] und International Normalized Ratio [INR]). Brechen Sie die Behandlung mit LIVMARLI ab, wenn bei Fehlen anderer Ursachen abnorme Leberwerte auftreten. Sobald die Leberwerte entweder zu den Ausgangswerten zurückkehren oder sich auf einem neuen Ausgangswert stabilisieren, sollte eine Wiederaufnahme der Behandlung mit LIVMARLI in einer Dosierung von 190 µg/kg in Erwägung gezogen und bei Verträglichkeit auf 380 µg/kg erhöht werden. Ziehen Sie in Erwägung, LIVMARLI dauerhaft abzusetzen, wenn sich abermals auffällige Leberwerte einstellen oder Symptome beobachtet werden, die mit einer klinischen Hepatitis übereinstimmen.
Bei den Patienten, die an Studie 1 teilnahmen, lagen zu Beginn der Studie auffällige Leberwerte vor. Während der Studie 1 wurden behandlungsbedingte Erhöhungen der Leberwerte oder eine Verschlechterung der Leberwerte im Vergleich zu den Ausgangswerten beobachtet. Die meisten abnormen Werte beinhalteten eine Erhöhung von ALT, AST oder T/DBIL. In Studie 1 brach ein Patient (TBIL zu Beginn der Studie erhöht) LIVMARLI wegen erhöhtem TBIL gegenüber dem Ausgangswert nach 28 Wochen ab. Bei 4 Patienten kam es zu ALT-Erhöhungen, die zu einer Dosisanpassung (n = 1), einer Therapieunterbrechung (n = 2) oder einem dauerhaften Absetzen (n = 2) von LIVMARLI während der langfristigen, offenen Verlängerungsphase von Studie 1 führten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
LIVMARLI wurde bei ALGS-Patienten mit Zirrhose nicht untersucht. Überwachen Sie die Patienten während der Behandlung mit LIVMARLI auf erhöhte Leberwerte und auf die Entwicklung von leberbezogenen unerwünschten Reaktionen. Wägen Sie die potenziellen Risiken gegen den Nutzen einer fortgesetzten Behandlung mit LIVMARLI bei Patienten ab, bei denen anhaltende oder wiederkehrende abnorme Leberwerte zu beobachten sind. Setzen Sie LIVMARLI dauerhaft ab, wenn bei einem Patienten eine portale Hypertension auftritt oder eine hepatische Dekompensation eintritt.
Unerwünschte gastrointestinale Wirkungen
Diarrhö, Abdominalschmerz und Erbrechen wurden als die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit LIVMARLI behandelt wurden, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 3 Patienten (3 %) trat Erbrechen als schwerwiegende Nebenwirkung auf, die einen Krankenhausaufenthalt oder die Verabreichung von intravenöser Flüssigkeit erforderte.
Wenn Diarrhö, Abdominalschmerz und/oder Erbrechen auftreten und keine anderen Ursachen gefunden werden, erwägen Sie, die Dosis von LIVMARLI zu verringern oder die LIVMARLI-Therapie zu unterbrechen. Achten Sie bei Diarrhö oder Erbrechen auf Dehydratation und leiten Sie wenn nötig eine adäquate Behandlung ein. Ziehen Sie eine Unterbrechung der LIVMARLI-Therapie in Betracht, wenn ein Patient anhaltende Diarrhö oder Durchfall mit begleitenden Anzeichen und Symptomen wie blutigem Stuhl, Erbrechen, behandlungsbedürftiger Dehydratation oder Fieber hat. Eine Dosisreduktion oder Therapiepause waren in den zulassungsrelevanten Studien erlaubt.
Nach Abklingen von Diarrhö, Abdominalschmerz und/oder Erbrechen ist LIVMARLI wieder mit 190 µg/kg/Tag zu beginnen und die Dosis je nach Verträglichkeit zu erhöhen. Wenn sich die Symptomatik bei einer erneuten Verabreichung von LIVMARLI wieder einstellt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit LIVMARLI in Betracht gezogen werden.
Mangel an fettlöslichen Vitaminen (FSV)
Zu den fettlöslichen Vitaminen (FSV) gehören die Vitamine A, D, E und K (mittels INR-Werten bestimmt). ALGS-Patienten können zu Beginn der Behandlung einen FSV-Mangel aufweisen. LIVMARLI kann die Aufnahme von fettlöslichen Vitaminen beeinträchtigen. In Studie 1 wurde bei 3 Patienten (10 %) ein behandlungsbedingter FSV-Mangel während der 48wöchigen Behandlung festgestellt.
Bestimmen Sie die FSV-Werte im Serum zu Beginn der Behandlung und überwachen Sie sie therapiebegleitend zusammen mit allen klinischen Manifestationen. Wenn ein FSV-Mangel diagnostiziert wird, ist eine Supplementierung mit FSV erforderlich. Erwägen Sie das Absetzen von LIVMARLI, wenn der FSV-Mangel trotz ausreichender FSV-Supplementierung anhält oder sich verschlimmert.
Dieses Arzneimittel enthält 364,5 mg Propylenglycol pro ml. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase – wie Ethanol – kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Interaktionen

Gallensäurebindende Harze
Gallensäurebindende Harze können sich im Darm an Maralixibat binden. Gallensäurebindende Harze (z. B. Cholestyramin, Colesevelam oder Colestipol) sind mindestens 4 Stunden vor oder 4 Stunden nach der Verabreichung von LIVMARLI zu geben.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Maralixibat
Maralixibat ist kein Substrat der Arzneimitteltransporter MDR1 (Pgp), BCRP, OATP1B1, OATP1B3 oder OATP2B2; daher ist nicht davon auszugehen, dass begleitende Arzneimittel die Disposition von Maralixibat beeinflussen.
Wirkung von Maralixibat auf andere Arzneimittel
In vitro induzierte Maralixibat weder die CYP-Isoformen 1A2, 2B6 oder 3A4, noch hemmte es die CYP-Isoformen 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen. In vitro hemmt Maralixibat CYP3A4. Ein Anstieg der Plasmakonzentrationen von CYP3A4 Substraten (z.B. Midazolam, Simvastatin) kann daher nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Gabe solcher Medikamente geboten.. In vitro hemmte Maralixibat die Transporter MDR1 (Pgp), BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, PEPT1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, MRP2, MATE1 oder MATE2-K nicht in klinisch relevanten Konzentrationen.
OATP2B1-Substrate
In-vitro-Studien zeigen, dass Maralixibat ein OATP2B1-Inhibitor ist. Eine Verringerung der oralen Resorption von OATP2B1-Substraten (z. B. Statine) aufgrund der OATP2B1-Hemmung im Gastrointestinaltrakt kann nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Verabreichung von 4,75 mg Maralixibat (einmal täglich am Morgen) mit täglichen Dosen von Simvastatin oder Lovastatin am Abend keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik dieser Statine und ihrer Metaboliten. Die gleichzeitige Verabreichung von 4,75 mg Maralixibat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin. Allerdings wurde die Wirkung von Maralixibat auf die Pharmakokinetik von OATP2B1-Substraten bei höheren Dosen nicht in einer klinischen Studie untersucht. Eine Überwachung der Arzneimittelwirkungen von OATP2B1-Substraten (z. B. Statine) ist bei Bedarf zu erwägen.
Gallensäuren
Maralixibat hemmt die Absorption von Gallensäuren. Das Interkationspotenzial mit Ursodeoxyholsäure wurde nicht vollständing untersucht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es ist nicht zu erwarten, dass die maternale Anwendung von LIVMARLI in der empfohlenen klinischen Dosis zu einer messbaren fetalen Exposition führt, da die systemische Resorption nach oraler Verabreichung gering ist (siehe « Pharmakokinetik»). Maralixibat kann die Aufnahme von fettlöslichen Vitaminen hemmen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und den Abschnitt unten «Klinische Erwägungen»). In tierexperimentellen Studien zur Reproduktion wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler ist für die angegebene Patientenpopulation höher als für die allgemeine Population, da es sich bei dem Alagille-Syndrom um eine autosomal dominante Erkrankung handelt. Das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Population ist unbekannt.
Klinische Erwägungen
Fetale/neonatale unerwünschte Wirkungen
Maralixibat kann die Aufnahme von fettlöslichen Vitaminen (FSV) hemmen. Es ist auf FSV-Mangel zu überwachen und bei Bedarf zu supplementieren. Während der Schwangerschaft kann eine verstärkte Zufuhr von FSV erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit
LIVMARLI wird nach oraler Verabreichung nur geringfügig resorbiert, und es ist nicht zu erwarten, dass das Stillen bei der empfohlenen Dosis zu einer Exposition des Säuglings gegenüber LIVMARLI führt (siehe «Pharmakokinetik»). Es gibt keine Daten zu dem Übergang von LIVMARLI in die Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Milchproduktion. Bei Patienten mit ALGS kann ein FSV-Mangel Teil der Erkrankung sein. Maralixibat kann die Aufnahme von fettlöslichen Vitaminen herabsetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die FSV-Werte sind zu überwachen und die FSV-Zufuhr zu supplementieren, falls während der Stillzeit ein FSV-Mangel festgestellt wird. Die entwicklungsfördernden und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem Bedarf der Mutter an LIVMARLI und möglichen nachteiligen Auswirkungen von LIVMARLI oder der Grunderkrankung der Mutter auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
Fertilität
Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Maralixibat auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Prüfungen eines anderen Arzneimittels verglichen werden und entsprechen möglicherweise nicht den in der Praxis beobachteten Raten.
Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms für das Alagille-Syndrom, das fünf klinische Studien mit 86 Patienten umfasst, erhielten die Patienten LIVMARLI-Dosen von bis zu 760 µg/kg pro Tag mit einer medianen Expositionsdauer von 32,3 Monaten (Spanne: 0,03-60,9 Monate). In Studie 1 erfolgte die 4wöchige Kontrollphase mit Placebo nach 18 Wochen LIVMARLI-Behandlung. In zwei unterstützenden Studien mit langfristigen offenen Verlängerungsphasen, dauerte die placebokontrollierte Behandlungsphase nur 13 Wochen, in denen Dosen von weniger als 380 µg/kg/Tag untersucht wurden. Der Grossteil der LIVMARLI-Exposition im klinischen Entwicklungsprogramm erfolgte ohne Placebo-Kontrolle in offenen Studienverlängerungen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥ 5 %) bei ALGS-Patienten, die mit LIVMARLI behandelt wurden, sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt. Behandlungsunterbrechungen oder Dosisreduktionen traten bei 5 (6 %) Patienten aufgrund von Diarrhö, Adominalschmerz oder Erbrechen auf.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen von LIVMARLI sind geordnet gemäss den MedDRA-Häufigkeitskategorien: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10‘000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10‘000).
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die bei mit LIVMARLI behandelten Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm zu ALGS auftreten

* Die Begriffe wurden wie folgt definiert:
Mangel an fettlöslichen Vitaminen beinhaltet: Mangel an A, D, E oder K oder INR-Anstieg
Abdominalschmerz beinhaltet: abdominales Unwohlsein, abdominale Distension, abdominale Schmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen
Gastrointestinale Blutung beinhaltet: Hämatochezie, Hämatemesis, gastrointestinale Blutungen, Meläna
Transaminasen erhöht beinhaltet: ALT abnormal, ALT erhöht, AST abnormal, AST erhöht
Fraktur beinhaltet: Schienbeinbruch, Rippenbruch, Handbruch, Oberarmbruch, pathologische Fraktur, Unterarmbruch, Schlüsselbeinbruch
1 Die expositionsbereinigte Inzidenzrate für jede Art von unerwünschter Wirkung wurde anhand des ersten Auftretens dieser unerwünschten Wirkung pro Patient berechnet
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Abnorme Leberwerte
Erhöhte Transaminasen
In einer gepoolten Analyse von Patienten mit ALGS (N = 86), denen LIVMARLI verabreicht wurde, wurde ein Anstieg der hepatischen Transaminasen (ALT) beobachtet. 7 (8,1 %) Patienten setzten LIVMARLI aufgrund des ALT-Anstiegs ab. Bei 3 (3,5 %) Patienten wurde die Dosis reduziert oder die Einnahme von LIVMARLI als Reaktion auf einen ALT-Anstieg unterbrochen. In der Mehrzahl der Fälle bildeten sich die Anstiege nach Absetzen oder Dosisanpassungen von LIVMARLI zurück oder besserten sich. In einigen Fällen gingen die Erhöhungen ohne Änderung der LIVMARLI-Dosierung wieder zurück oder besserten sich. Erhöhungen der ALT-Werte auf mehr als das Dreifache des Ausgangswertes traten bei 24 % der mit LIVMARLI behandelten Patienten auf, und Erhöhungen auf mehr als das Fünffache des Ausgangswertes traten bei 2 % auf. AST-Anstiege auf mehr als das Dreifache des Ausgangswertes traten bei 14 % der mit LIVMARLI behandelten Patienten auf, und bei einem Patienten kam es zu einem Anstieg auf mehr als das Fünffache des Ausgangswertes. Erhöhungen der Transaminasen waren asymptomatisch und nicht assoziiert mit Bilirubinerhöhungen oder anderen abnormen Laborwerten.
Erhöhungen des Bilirubins
Bei 4 (4,6 %) Patienten in der gepoolten Analyse kam es zu einem Bilirubinanstieg über den Ausgangswert, und bei zwei dieser Patienten, die zu Beginn der Behandlung einen erhöhten Bilirubinwert aufwiesen, wurde LIVMARLI anschliessend abgesetzt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Einzeldosen von Maralixibat von bis zu 500 mg, die etwa das 18fache der empfohlenen Dosis betragen, wurden gesunden Erwachsenen verabreicht und wurden im Vergleich zu niedrigeren Dosen ohne nennenswerte Zunahme der unerwünschten Wirkungen vertragen. Im Falle einer Überdosierung ist LIVMARLI abzusetzen, der Patient auf Anzeichen und Symptome zu überwachen und ggf. allgemeine unterstützende Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A05AX04
Wirkungsmechanismus
Maralixibat ist ein reversibler Inhibitor des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT). Es vermindert die Rückresorption von Gallensäuren (vor allem der Salzformen) aus dem terminalen Ileum.
Juckreiz ist ein häufiges Symptom bei Patienten mit ALGS, und die Pathophysiologie des Juckreizes bei Patienten mit ALGS ist nicht vollständig geklärt. Obwohl der genaue Mechanismus, durch den Maralixibat den Juckreiz bei ALGS-Patienten verbessert, nicht bekannt ist, könnte er eine Hemmung des IBAT beinhalten, die zu einer verminderten Wiederaufnahme von Gallensalzen führt, was sich in einer Abnahme der Gallensäuren im Serum zeigt (siehe «Pharmakodynamik»).
Pharmakodynamik
In Studie 1 wurden pädiatrische Patienten mit ALGS nach einer anfänglichen 5wöchigen Dosiseskalationsphase 13 Wochen lang offen mit LIVMARLI 380 µg/kg einmal täglich behandelt (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei Studienbeginn waren die Serumgallensäuren bei den Patienten sehr unterschiedlich und reichten von 20 bis 749 µmol/l. Der mittlere (SD) Serumgallensäurespiegel betrug 283 (210,6) µmol/l. Die Serumgallensäurespiegel sanken bei den meisten Patienten bereits in der 12. Woche gegenüber dem Ausgangswert, und die Verringerung der Serumgallensäuren blieb im Allgemeinen während des gesamten Behandlungszeitraums erhalten.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von LIVMARLI wurde in Studie 1 (NCT02160782) untersucht, die aus einem 18wöchigen offenen Behandlungszeitraum, einer 4wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Auswaschphase, einem anschliessenden 26wöchigen offenen Behandlungszeitraum und einem langfristigen offenen Verlängerungszeitraum bestand.
31 pädiatrische ALGS-Patienten mit Cholestase und Juckreiz wurden in die Studie aufgenommen, wobei 90,3 % der Patienten bei Studienbeginn mindestens ein Arzneimittel zur Behandlung von Juckreiz erhielten. Alle Patienten hatten eine JAGGED1-Mutation. Die Patienten wurden nach einer anfänglichen 5wöchigen Dosiseskalationsphase 13 Wochen lang offen mit LIVMARLI 380 µg/kg einmal täglich behandelt; zwei Patienten brachen die Behandlung während dieser ersten 18 Wochen der offenen Behandlung ab. Die 29 Patienten, die die offene Behandlungsphase abgeschlossen hatten, wurden anschliessend randomisiert, um die Behandlung mit LIVMARLI fortzusetzen oder während der 4wöchigen Auswaschphase in den Wochen 19-22 ein entsprechendes Placebo zu erhalten (n = 16 Placebo, n = 13 LIVMARLI). Alle 29 Patienten beendeten die randomisierte, verblindete Auswaschphase; anschliessend erhielten die Patienten für weitere 26 Wochen LIVMARLI in einer Dosierung von 380 µg/kg einmal täglich.
Die randomisierten Patienten waren in einem Durchschnittsalter von 5 Jahren (Spanne: 1 bis 15 Jahre) und waren zu 66 % männlich. Der Ausgangsmittelwert (Standardabweichung [SD]) der Leberparameter stellte sich wie folgt dar: Serumgallensäurespiegel 280 (213) µmol/l, AST 158 (68) E/l, ALT 179 (112) E/l, Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) 498 (399) E/l und TBIL 5,6 (5,4) mg/dl.
Angesichts des jungen Alters der Patienten wurde ein Beobachterergebnis mit einem einzigen Item verwendet, um die Juckreizsymptome der Patienten zu messen, beobachtet und festgehalten von ihren Betreuungspersonen zweimal täglich (einmal morgens und einmal abends) mithilfe des Itch Reported Outcome Instrument (ItchRO[Obs]). Die Juckreiz-Symptomatik wurde anhand einer 5stufigen ordinalen Antwortskala bewertet, wobei die Werte von 0 (keine Beobachtung oder Meldung) bis 4 (sehr stark) reichten. Die Patienten wurden in die Studie 1 aufgenommen, wenn ihr durchschnittlicher Juckreizwert in den 2 Wochen vor Studienbeginn über 2,0 (mittelschwer) lag.
Für jede Woche wurde der Mittelwert der schlimmsten täglichen ItchRO(Obs)-Werte berechnet. Bei den randomisierten Patienten lag der Mittelwert (SD) bei Studienbeginn (vor der Behandlung) bei 3,1 (0,5) und der Mittelwert (SD) in Woche 18 (vor der randomisierten Auswaschphase) bei 1,4 (0,9). Im Durchschnitt konnten die Patienten, die LIVMARLI 22 Wochen lang erhielten, den Juckreizrückgang beibehalten, während die Patienten in der Placebogruppe, die LIVMARLI nach Woche 18 absetzten, bis Woche 22 wieder zu den Ausgangswerten zurückkehrten. Die Ergebnisse aus dem placebokontrollierten Zeitraum sind in Tabelle 3 dargestellt. Nach dem Wiedereintritt in die offene Behandlungsphase wiesen beide randomisierten Behandlungsgruppen in Woche 28, der ersten Woche, in der die Placebo-Patienten nach dem Absetzen die volle Dosis von LIVMARLI erhielten, ähnliche mittlere Juckreizwerte auf. Diese von Beobachtern bewerteten Juckreiz-Outcomes werden durch ähnliche Ergebnisse bezüglich des von Patienten bewerteten Juckreizes bei Patienten ab 5 Jahren unterstützt, die in der Lage waren, den Schweregrad ihres Juckreizes selbst anzugeben.
Tabelle 3: Wöchentlicher Durchschnitt der schlechtesten täglichen ItchRO(Obs)-Pruritus-Severity-Scores in Studie 1

Die Ergebnisse basieren auf einer Kovarianzanalyse mit der Behandlungsgruppe und dem durchschnittlichen schlechtesten täglichen Juckreizwert in Woche 18 als Kovariaten
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von LIVMARLI zur Behandlung von cholestatischem Pruritus beim Alagille-Syndrom ist bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Monaten und älter nachgewiesen. Die Anwendung von LIVMARLI bei Patienten im Alter von 3 bis 11 Monaten wird durch Ergebnisse einer offenen, multizentrischen Studie in 16 Patienten ab 2 Monaten unterstützt. Die Wirksamkeitsresultate zeigen trotz sehr kleiner Fallzahl und heterogener Streuung einen als klinisch relevant betrachteten Behandlungsvorteil und die Sicherheitsresultate zeigen ein ähnliches Sicherheitsprofil verglichen mit Patienten im Alter von 12 Monaten und älter.

Pharmakokinetik

Aufgrund der geringen systemischen Resorption von Maralixibat ist eine zuverlässige Berechnung der pharmakokinetischen Parameter bei der empfohlenen Dosis nicht möglich. Die Konzentrationen von Maralixibat bei den pädiatrischen ALGS-Patienten lagen in der Mehrzahl der Plasmaproben unterhalb der Bestimmungsgrenze (0,25 ng/ml). In Studie 1 lag die höchste Konzentration von Maralixibat bei pädiatrischen ALGS-Patienten nach der Behandlung mit LIVMARLI 380 µg/kg einmal täglich bei 5,93 ng/ml.
Nach einmaliger oraler Verabreichung von Maralixibat an gesunde Erwachsene in Dosen von 1 mg bis 500 mg lagen die Plasmakonzentrationen von Maralixibat bei Dosen von weniger als 20 mg unter der Bestimmungsgrenze (0,25 ng/ml) und die PK-Parameter konnten nicht zuverlässig geschätzt werden.
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 30 mg unter nüchternen Bedingungen betrug die mittlere Tmax 0,75 und die mittlere (SD) Cmax und AUClast 1,65 (1,10) ng/ml bzw. 3,43 (2,13) ng·h/ml.
Absorption
Maralixibat wird nur geringfügig resorbiert, und die Plasmakonzentrationen liegen nach einmaliger oder mehrfacher Verabreichung der empfohlenen Dosis oft unter der Bestimmungsgrenze (0,25 ng/ml). Nach einmaliger oraler Verabreichung von 30, 45 und 100 mg Maralixibat in flüssiger Zubereitung unter nüchternen Bedingungen stiegen AUClast und Cmax dosisabhängig nach einer 3,3fachen Dosissteigerung von 30 auf 100 mg um das 4,6- bzw. 2,4fache.
Nach wiederholter oraler Verabreichung von Maralixibat an gesunde Erwachsene in Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich wurde keine Akkumulation von Maralixibat beobachtet.
Auswirkung von Nahrungsmitteln
Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit mit einer oralen Einzeldosis von Maralixibat verringerte sowohl die Geschwindigkeit als auch das Ausmass der Resorption. Die AUC- und Cmax-Werte von Maralixibat im nicht nüchternen Zustand waren im Vergleich zur oralen Verabreichung von 30 mg unter nüchternen Bedingungen um 64,8 % bis 85,8 % niedriger. Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Veränderung der systemischen Exposition gegenüber Maralixibat ist klinisch nicht signifikant (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Maralixibat zeigt in vitro eine hohe Bindung (91 %) an menschliche Plasmaproteine.
Metabolismus
Im Plasma wurden keine Maralixibat-Metaboliten nachgewiesen. Nach oraler Verabreichung von [14C]-Maralixibat wurden drei kleinere Metaboliten identifiziert, die insgesamt < 3 % der mit Maralixibat assoziierten fäkalen Radioaktivität ausmachen.
Elimination
Nach einer oralen Einzeldosis von 30 mg Maralixibat bei gesunden Erwachsenen betrug die mittlere Halbwertszeit (t1/2) 1,6 Stunden.
Der Hauptausscheidungsweg war die fäkale Ausscheidung. Nach einer oralen Einzeldosis von 5 mg 14C-Maralixibat wurden 73 % der Dosis mit den Faeces und 0,066 % mit dem Urin ausgeschieden. 94 % der fäkalen Ausscheidung erfolgte als unverändertes Maralixibat.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Maralixibat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) oder Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, nicht untersucht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach Anbruch der Flasche darf das Arzneimittel nicht über 30°C gelagert werden und ist innerhalb von 130 Tagen zu verwenden. Danach ist die Flasche mit Inhalt zu entsorgen, auch wenn sie noch nicht leer ist.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Applikationsspritzen können mit Wasser gespült, an der Luft getrocknet und 130 Tage benutzt werden.
Die Handhabung der Applikationsspritzen ist in der Patienteninformation beschrieben.

Zulassungsnummer

69201 (Swissmedic)

Packungen

Jede Packung enthält 1 bernsteinfarbene PET-Flasche (30 ml) mit einem integrierten LDPE-Adapter, einem kindersicheren HDPE-Verschluss mit aufgeschäumter Dichteinlage und drei Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen zum wiederholten Gebrauch (0,5 ml, 1 ml und 3 ml) mit den folgenden Strichmarkierungen. &#xF05B;B&#xF05D;
§0,5ml-Polypropylenspritze mit weissem Kolben: Ziffern für jeden 0,1ml-Schritt, grosse Markierungen für 0,05ml-Schritte und kleine Markierungen für 0,01ml-Schritte.
§1ml-Polypropylenspritze mit weissem Kolben: Ziffern für jeden 0,1ml-Schritt.
§3ml-Polypropylenspritze mit weissem Kolben: Ziffern für jeden 0,5ml-Schritt und Markierungen für jeden 0,25ml-Schritt zwischen 0,5 ml und 3 ml.

Zulassungsinhaberin

Mirum Pharmaceuticals AG, 6300 Zug.

Stand der Information

Februar 2024