Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Trikafta basiert auf den Daten von 510 Patienten aus zwei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien mit 24 Wochen bzw. 4 Wochen Behandlungsdauer (Studien 445-102 und 445-103). In den zwei kontrollierten Phase-3-Studien erhielten insgesamt 257 Patienten ab 12 Jahren mindestens eine Dosis Trikafta.
In Studie 445-102 betrug der Anteil von Patienten, die die Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorzeitig absetzten, bei den mit Trikafta behandelten Patienten 1 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 0 %.
Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei mit Trikafta behandelten Patienten häufiger auftraten als bei Placebo waren Hautausschlag bei 3 (1,5 %) der mit Trikafta behandelten Patienten vs. 1 (0,5 %) der mit Placebo behandelten Patienten. Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei mit Trikafta behandelten Patienten waren Kopfschmerz (17,3%), Diarrhoe (12,9%) und Infektion der oberen Atemwege (11,9%).
Das Sicherheitsprofil von Trikafta war in allen Subgruppen von Patienten generell vergleichbar, auch bei einer Analyse nach Alter, Geschlecht und Ausgangswert des forcierten exspiratorischen Volumens in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) sowie nach geographischer Region.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 6 zeigt unerwünschte Wirkungen, die unter Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor, unter Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor und unter Ivacaftor-Monotherapie beobachtet wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Trikafta sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Sicherheitsdaten der folgenden Studien stimmten mit den in Studie 445-102 erhobenen Sicherheitsdaten überein.
·Eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie an 107 Patienten (Studie 445-103).
·Eine noch nicht abgeschlossene 192-wöchige offene klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) an Patienten, die von Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden; eine Interimsanalyse wurde bei 506 Patienten in Woche 96 durchgeführt.
·Eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte klinische Studie an 258 Patienten (Studie 445-104).
·Eine 24-wöchige, offene Studie (Studie 445-111) an 75 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren.
Eine 24-wöchige, offene Studie untersuchte 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie 445-106 Teil B). Details zu den die Leber und Haut betreffenden unerwünschten Ereignissen siehe unten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Erhöhte Transaminasenwerte und Leberschädigung
In Studie 445-102 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit Trikafta behandelten Patienten 1,5 %, 2,5 % resp. 7,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,5 % resp. 5,5 %. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen als unerwünschte Wirkungen betrug 10,9 % bei den mit Trikafta behandelten Patienten und 4,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Von den mit Trikafta behandelten Patienten brach keiner die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab.
In Studie 445-106 Teil B bei 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 0,0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab. Bei den unerwünschten Ereignissen mit erhöhten Transaminasen betrug die mittlere (SD) Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 52,1 (62,2) Tage und die mittlere (SD) Dauer betrug 15,3 (9,0) Tage (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 1,3 %, 2,7 % bzw. 8,0 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Anwendung von Trikafta nach der Zulassung festgestellt.
·Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation bei einem Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertonie (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
·Leberschädigung, gekennzeichnet durch gleichzeitige Anstiege der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins bei CF Patienten mit oder ohne vorbestehender Lebererkrankung (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Hautausschläge
In Studie 445-102 lag die Inzidenz von Hautausschlägen (z.B. Ausschlag, juckender Ausschlag) bei den mit Trikafta behandelten Patienten bei 10,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 6,5 %. Die Hautausschläge waren generell leicht bis mittelschwer. Die Inzidenz von Hautausschlägen nach Geschlecht der Patienten ergab einen Anteil von 5,8 % bei den männlichen Patienten und von 16,3 % bei den weiblichen Patienten, die mit Trikafta behandelt wurden, sowie von 4,8 % bei den männlichen Patienten und 8,3 % bei den weiblichen Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
Eine Rolle von hormonellen Kontrazeptiva beim Auftreten von Hautausschlag kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Trikafta-Therapie und der hormonellen Kontrazeptiva zu erwägen. Nach dem Abklingen des Hautausschlags ist die Wiederaufnahme der Behandlung mit Trikafta ohne hormonelle Kontrazeptiva zu erwägen. Wenn der Hautausschlag nicht wieder auftritt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden.
In der Studie 445-106 Teil B an 66 mit Trikafta behandelten Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren lag die Inzidenz von Hautausschlägen (z.B. Ausschlag, juckender Ausschlag) bei 24,2 % (n=16). Die spezifischen unerwünschten Ereignisse umfassten Hautausschlag n=8 (12,1%), erythematöser Hautausschlag n=3 (4,5%), makulo-papulöser Hautausschlag n=2 (3,0%), papulärer Hautausschlag n=2 (3,0%), Hautexfoliation n=1 (1,5%), Urtikaria n=1 (1,5%). Ein Patient (1,5 %) hatte einen Ausschlag, der zum Absetzen von Trikafta führte. Die übrigen Patienten hatten Ausschläge, die sich während der Fortsetzung der Behandlung mit Trikafta zurückbildeten.
Kreatinphosphokinase erhöht
In Studie 445-102 lag die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinase-Werten > 5 x des ULN bei den mit Trikafta behandelten Patienten bei 10,4 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 5,0 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten brach keiner die Behandlung wegen erhöhter Kreatinphosphokinase-Werte ab.
Erhöhter Blutdruck
In Studie 445-102 betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert 3,5 mmHg und der des mittleren diastolischen Blutdrucks 1,9 mmHg bei den mit Trikafta behandelten Patienten (Ausgangswert: 113 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) und 0,9 mmHg resp. 0,5 mmHg bei den mit Placebo behandelten Patienten (Ausgangswert: 114 mmHg systolisch und 70 mmHg diastolisch).
Der Anteil von Patienten, welche bei mindestens zwei Messzeitpunkten einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg aufwiesen, betrug bei den mit Trikafta behandelten Patienten 5,0 % resp. 3,0 %, im Vergleich zu 3,5 % resp. 3,5 % bei den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
VX17-445-105 Extensionsstudie über 192 Wochen, Interimsanalyse nach 96 Wochen
In der offenen, unkontrollierten Langzeitstudie VX17-445-105 wurden 399 (78,9%) Patienten mit einer F508del-Mutation/MF-Mutation und 107 (21,1%) Patienten mit einer homozygoten F508del-Mutation über 96 Wochen weiterverfolgt. Bis zur Woche 96 blieben 464 (91,7%) Patienten in der Studie, 42 (8,3%) Patienten brachen aus verschiedenen Gründen vorzeitig ab. Davon brachen 11 (2,2%) Patienten die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen ab, inklusive 4 (0,8%) Patienten wegen ALT-, AST- und/oder γ-GT-Erhöhung und ein (0,2%) Patient wegen hepatischer Enzephalopathie.
ALT- bzw. AST-Erhöhung > 3, > 5 und > 8 x ULN wurde in 50 (9,9%), 25 (4,9%) und 9 (1,8%) Patienten festgestellt, davon waren 2 (0,4%) Patienten mit ALT- bzw. AST-Erhöhung > 3 x ULN mit gleichzeitiger neu aufgetretener Erhöhung des Gesamtbilirubins > 2x ULN, wobei ein Patient schon zuvor einen Morbus Meulengracht hatte.
Erhöhungen der CK ≥2,5- ≤5, > 5- ≤10 und >10 x ULN wurden bei 57 (11,3%), 34 (6,7%) und 30 (5,9%) ( Patienten festgestellt. Eine CK-Erhöhung wurde als unerwünschtes Ereignis bei 55 (10,9%) Patienten festgestellt. 2 (0,4%) Patienten erlitten eine Rhabdomyolyse ohne Nierenbeteiligung oder Myoglobinurie.
Hautausschläge traten bei 74 (14,6%) Patienten auf. Ein (0,2%) Patient brach die Behandlung wegen Hautausschlag ab.
Der mittlere systolische Blutdruck stieg zwischen 2,7-4,9 mmHg an, der mittlere diastolische Blutdruck stieg zwischen 1,5-3,5 mmHg an. In 12 (2,4%) Fällen wurde das unerwünschte Ereignis erhöhter Blutdruck festgestellt.
Es gab einen nicht schwerwiegenden Katarakt, der zu keiner Änderung der Dosierung führte.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.