Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel,
ATC-Code:
L01XX66
Wirkungsmechanismus
Selinexor ist ein reversibler, kovalenter, selektiver Inhibitor des nukleären Exports (SINE), der spezifisch Exportin 1 (XPO1) blockiert. XPO1 ist der Hauptvermittler des Kernexports vieler Frachtproteine, darunter Tumorsuppressorproteine (TSPs), Wachstumsregulatoren und mRNAs von wachstumsfördernden (onkogenen) Proteinen. Die XPO1-Hemmung durch Seli-nexor führt zu einer deutlichen Ansammlung von TSPs im Zellkern, zum Stillstand des Zellzyklus, zur Reduzierung verschiedener Onkoproteine wie c-Myc und Cyclin D1 und zur Apoptose von Krebszellen. Die Kombination von Selinexor und Dexamethason zeigte synergistische zytotoxische Wirkungen bei Multiplem Myelom in vitro und erhöhte Anti-Tumor-Aktivität in murinen Xenotransplantat-Modellen des Multiplen Myeloms in vivo, einschliesslich solcher, die gegen Proteasom-Inhibitoren resistent sind.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit NEXPOVIO in Kombination mit Dexamethason wurde in der Studie KPC-330-012 (STORM) untersucht, einer multizentrischen, einarmigen, unverblindeten Studie der Phase 2, an der Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom (RRMM) teilnahmen. Um in STORM Teil 2 eingeschlossen zu werden, mussten Patienten eine messbare Erkrankung gemäss den Kriterien der IMWG aufweisen und zuvor mindestens drei Antimyelom- Behandlungsschemata mit unter anderem einem alkylierenden Wirkstoff, Glukokortikoiden, Bortezomib, Carfilzomib, Lenalidomid, Pomalidomid und einem monoklonalen Anti-CD38- Antikörper durchlaufen haben und ihre Erkrankung musste nachweislich refraktär gegen Glukokortikoide, einen Proteasom-Inhibitor, ein immunmodulatorisches Arzneimittel und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper und gegen die zuletzt angewendete Therapielinie gewesen sein. Die Patienten mussten einen ECOG Performance-Status von ≤2 sowie eine ausreichende hepatische, renale und hämatopoetische Funktion aufweisen. Systemische Leichtketten-Amyloidose, aktives Myelom des zentralen Nervensystems, periphere Neuropathie des Grades 3 oder höher oder schmerzhafte Neuropathie des Grades 2 oder höher waren Ausschlusskriterien.
Die Patienten wurden an den Tagen 1 und 3 jeder Woche mit 80 mg Selinexor in Kombination mit 20 mg Dexamethason behandelt. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, bis zum Tod oder bis zu inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
Von den in STORM Teil 2 aufgenommenen Patienten (n = 123) hatten dreiundachtzig (83) ein RRMM, das gegenüber zwei Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib, Carfilzomib), zwei Immunmodulatoren (Lenalidomid, Pomalidomid) und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper (Daratumumab) refraktär war. Die mediane Dauer der Behandlung mit Selinexor betrug bei diesen 83 Patienten 9 Wochen (Bereich: 1 bis 61 Wochen). Die mediane Gesamtdosis von Selinexor betrug 880 mg (Bereich 160 bis 6'220 mg) mit einer medianen Dosis von 105 mg (Bereich: 22 bis 180 mg) pro Woche.
Unter den 83 Patienten, deren Krankheit penta-refraktär war (refraktär gegenüber Bortezomib (B), Carfilzomib (C), Lenalidomid (L), Pomalidomid (P) und Daratumumab (D)), waren die meisten Patienten männlich (61 %) und das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre (Spanne 40-86). Die durchschnittliche Dauer seit der Diagnose betrug 7 Jahre und die Patienten hatten im Durchschnitt 8 vorherige Therapien (Spanne 4-18). Die Mehrheit der Patienten (81 %) hatte bereits eine Stammzelltransplantation hinter sich, darunter 28 % mit mehr als zwei vorherigen Transplantationen, und 2 Patienten hatten bereits eine CAR-T-Zelltherapie hinter sich. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-PS von 0 oder 1 (89 %), ein Stadium II des Revised Integrated Staging System (68 %) und galten aufgrund der zytogenetischen Marker ihres Multiplen Myeloms als Hochrisikopatienten (57 %).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss auf der Grundlage der einheitlichen IMWG-Ansprechkriterien für das multiple Myelom bewertet wurde. Das Ansprechen wurde monatlich und gemäss den IMWG-Richtlinien bewertet. Tabelle 5 gibt einen Überblick über die Wirksamkeitsergebnisse.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse: gemäss Beurteilung durch den unabhängigen Überprüfungsausschuss (STORM, erwachsene Patienten mit Multiplem Myelom, die mindestens 4 vorherige Therapien erhalten haben und die refraktär gegenüber mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei Immunmodulatoren und einem monoklonalen Antikörper gegen CD38 sind und die mit zweimal wöchentlich 80 mg Selinexor und 20 mg Dexamethason behandelt wurden).

sCR = stringente Komplettremission, CR = Komplettremission, VGPR = sehr gute partielle Remission, PR = partielle Remission
Diese Wirksamkeitsergebnisse entsprechen einer Analyse zum Cut-Off-Datum 26. Juli 2019.
Die OS-Analyse wurde zum Cut-Off-Zeitpunkt September 2019 durchgeführt. Die ermittelte mediane Gesamtüberlebensdauer (OS) in der fünffach refraktären Population der STORM-Studie (n = 83) betrug 8 Monate. Die Anzahl der Todesfälle betrug 54.
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit von NEXPOVIO bei Kindern und Jugendlichen wurde bisher nicht untersucht.