Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Selinexor wird die Plasma-Spitzenkonzentration Cmax innerhalb von 4 Stunden erreicht. Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit (800–1'000 Kalorien mit etwa 50 % des Gesamtkaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Selinexor.
Distribution
Selinexor ist zu 95,0 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. In einer populationspharmakokinetischen (PK) Analyse betrug das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Selinexor bei Krebspatienten 133 l.
Metabolismus
Selinexor wird über CYP3A4, mehrere UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) und Glutathion-S- Transferasen (GSTs) metabolisiert.
Elimination
Nach einer Einzeldosis von 80 mg Selinexor beträgt die mittlere Halbwertszeit (t½) 6 bis 8 Stunden. In einer Populations-PK-Analyse betrug die scheinbare Gesamt-Clearance (CL/F) von Selinexor bei Krebspatienten 18,6 l/h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter (18 bis 94 Jahre), Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Selinexor.
Im Populations-PK-Datensatz wurden Alter und ethnische Zugehörigkeit nicht als eine signifikante Kovariate identifiziert, das Geschlecht wurde als eine signifikante Kovariate identifiziert.
Leberfunktionsstörungen
Die Populations-PK-Analyse lässt darauf schliessen, dass eine leichte Leberfunktionsstörung (Bilirubin>1–1,5 x ONG oder AST > ULN, aber Bilirubin ≤ ONG, n = 119) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die PK von Selinexor hatte. Ähnliche Beobachtungen wurden bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit mässiger (Bilirubin >1,5–3 x ONG, jeder AST-Wert, n = 10) und schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3 x ONG, jeder AST-Wert, n = 3) gemacht.
Nierenfunktionsstörungen
Der Grad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand der Kreatininclearance bestimmt, die gemäss der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt wurde. Ergebnisse von Populations-PK-Analysen von Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 283, CLcr: ≥90 ml/min), leichter (n = 309, CLcr: 60 bis 89 ml/min), mässiger (n = 185, CLcr: 30 bis 59 ml/min) oder schwerer (n = 13, CLcr: 15 bis 29 ml/min) Nierenfunktionsstörung zeigte, dass die Kreatininclearance keinen Einfluss auf die PK von NEXPOVIO hatte. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine leichte, mässige oder schwere Nierenfunktionsstörung die Selinexor-PK verändert, und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Anpassungen der Selinexor-Dosis erforderlich.