Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Selinexor wurde bei 409 Patienten mit multiplem Myelom untersucht, darunter 214 Patienten in der STORM-Studie (in der Selinexor in Kombination mit Dexamethason untersucht wurde) und 195 Patienten in der BOSTON-Studie (in der Selinexor in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (SVd) untersucht wurde).
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥30 %) waren Thrombozytopenie (63%), Übelkeit (60%), verminderter Appetit (44 %), Anämie (34 %), Gewichtsabnahme (33 %), Erbrechen (29 %) und Durchfall (27%) und.
Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Thrombozytopenie (48%), Anämie (20%), Müdigkeit (15%), Neutropenie (14%) und Hyponatriämie (12 %)
Die Sicherheit von Selinexor wurde bei 2883 Patienten in klinischen Studien in Kombination mit anderen Behandlungen sowohl für hämatologische Malignome als auch für solide Tumore untersucht, und es wurde ein konsistentes Sicherheitsprofil beobachtet.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10),
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
«sehr selten» (<1/10'000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Selinexor in Patienten mit einem multiplen Myelom berichtet wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei mit Selinexor behandelten Patienten

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Infektionen
Infektion war die häufigste nicht-hämatologische Toxizität.
In der BOSTON-Studie wurden bei 70 % der Patienten, die SVd erhielten, Infektionen gemeldet und 28 % der Patienten hatten Infektionen vom Grad 3 oder 4. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 28 % der Patienten gemeldet, tödliche Infektionen traten bei 4 % der behandelten Patienten auf. Infektionen der oberen Atemwege und Pneumonie waren die am häufigsten gemeldeten Infektionen (21 % bzw. 15 % der Patienten). Die Infektion führte bei 1 % der Patienten zu einem Absetzen der Behandlung, bei 48 % zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 10 % zu einer Dosisreduktion.
In der STORM-Studie wurde bei 53 % der Patienten, die Sd erhielten, Infektionen gemeldet. Davon waren 22 % vom Grad 3 oder 4. Infektionen der oberen Atemwege und Pneumonie waren die am häufigsten gemeldeten Infektionen (bei 15 % bzw. 13 % der Patienten), wobei 25 % der gemeldeten Infektionen schwerwiegend waren und bei 3 % der behandelten Patienten tödlich verliefen. Die Infektion führte bei 7 % der Patienten zu einem Absetzen der Behandlung, bei 19 % zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 1 % zu einer Dosisreduktion.
Thrombozytopenie
In der BOSTON-Studie trat bei 62 % der Patienten, die SVd erhielten, eine Thrombozytopenie auf und 41 % der Patienten hatten Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4. Die Thrombozytopenie war bei 2 % der Patienten schwerwiegend. Von den 41 % der Patienten mit einer Thrombozytopenie des Grades 3 oder 4 wurden bei 5 % gleichzeitige Blutungsereignisse berichtet, die vom Grad 3 oder höher waren (Gleichzeitigkeit definiert als ±5 Tage). Bei 2 % der Patienten mit Thrombozytopenie traten tödlich verlaufende Blutungen auf. Die Thrombozytopenie führte bei 2 % der Patienten zu einem Absetzen der Behandlung, bei 35 % zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 33 % zu einer Dosisreduktion.
In der STORM-Studie trat bei 75 % der Patienten, die Sd erhielten, eine Thrombozytopenie auf, und 65 % dieser UAW waren vom Grad 3 oder 4. Die Thrombozytopenie war bei 5 % der Patienten schwerwiegend. Von den 65 % der Patienten mit einer Thrombozytopenie des Grades 3 oder 4 wurden bei 5 % gleichzeitige Blutungsereignisse berichtet, die schwerwiegend/vom Grad 3 oder höher waren (Gleichzeitigkeit definiert als ±5 Tage). Die Thrombozytopenie führte bei 3 % der Patienten zu einem Absetzen der Behandlung, bei 22 % zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 32 % zu einer Dosisreduktion.
Thrombozytopenie kann mit Dosisänderungen (siehe «Dosierung/Anwendung»), unterstützenden Therapiemassnahmen und Thrombozytentransfusionen behandelt werden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Blutungen zu überwachen und umgehend zu untersuchen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Neutropenie
In der BOSTON-Studie trat bei 16 % der Patienten, die SVd erhielten, eine Neutropenie auf und 10 % der Patienten hatten Neutropenien vom Grad 3 oder 4. Die Neutropenie war bei 1 % der Patienten schwerwiegend. Bei keinem Patienten wurde aufgrund von Neutropenie die Behandlung abgebrochen, bei 9 % der Patienten wurde die Behandlung unterbrochen und bei 5 % wurde die Dosis reduziert.
Febrile Neutropenie, die als schwerwiegend eingestuft wurde, trat bei einem Patienten auf (<1 %), der SVd erhielt; diese war vom Grad 4. Die febrile Neutropenie führte zur Behandlungsunterbrechung und Dosisreduktion; die febrile Neutropenie führte nicht zum Absetzen der Behandlung. Von den 19 Patienten mit einer Neutropenie des Grades 3 oder höher wurden bei 3 (16 %) Patienten gleichzeitige Infektionen gemeldet, die schwerwiegend/vom Grad 3 oder höher waren (Gleichzeitigkeit war definiert als ±5 Tage). Gleichzeitige Infektionen vom Grad 3 oder höher waren Infektion der unteren Atemwege, Bronchitis und Ohreninfektion (je 1 Patient).
In der STORM-Studie trat bei 36 % der Patienten, die Sd erhielten, eine Neutropenie auf, davon waren 25 % vom Grad 3 oder 4. Die Neutropenie war bei 1 % der Patienten schwerwiegend. Bei keinem Patienten wurde aufgrund von Neutropenie die Behandlung abgebrochen, bei 2 % der Patienten wurde die Behandlung unterbrochen und bei 6 % wurde die Dosis reduziert.
Febrile Neutropenie trat bei 3 % der Patienten auf; alle waren Grad 3 oder 4. Febrile Neutropenie wurde bei 2 % der Patienten als schwerwiegend eingestuft und führte bei weniger als 1 % der Patienten (jeweils) zum Absetzen der Behandlung, zur Behandlungsunterbrechung oder zur Dosisreduktion. Von den 53 Patienten mit einer Neutropenie des Grades 3 oder höher wurden bei 6 (11 %) Patienten gleichzeitige Infektionen gemeldet, die schwerwiegend/vom Grad 3 oder höher waren (Gleichzeitigkeit war definiert als ±5 Tage). Zu den am häufigsten gemeldeten gleichzeitigen Infektionen vom Grad 3 oder höher gehörten Harnwegsinfektion (3 Patienten) und Sepsis (2 Patienten).
Anämie
In der BOSTON-Studie trat bei 37 % der Patienten, die SVd erhielten, eine Anämie auf und 16 % der Patienten hatten Anämie vom Grad 3; kein Patient hatte Anämie vom Grad 4 oder 5. Die Anämie war bei 3 % der Patienten schwerwiegend. Die Anämie führte bei 1 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 6 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 3 % zu einer Dosisreduktion.
In der STROM-Studie trat bei Patienten, die Sd erhielten, eine Anämie bei 61 % der Patienten auf, davon waren 44 % vom Grad 3 oder 4. Die Anämie war bei 3 % der Patienten schwerwiegend. Die Anämie führte bei <1 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 4 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 1 % zu einer Dosisreduktion.
Eine Anämie kann mit Dosisänderungen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») und mit Vollbluttransfusionen und/oder der Verabreichung von Erythropoietin gemäss den medizinischen Richtlinien behandelt werden. Richtlinien zur Dosisänderung sind in Tabelle 2 unter «Dosierung/Anwendung» zu finden.
Gastrointestinale Toxizität
In der BOSTON-Studie trat bei 50 % der Patienten, die SVd erhielten, Übelkeit auf und 8 % der Patienten hatten Übelkeit vom Grad 3 oder 4. Die Übelkeit war bei 2 % der Patienten schwerwiegend. Bei Verabreichung von Antiemetika verbesserte sich die mediane Dauer der Übelkeit um 10 Tage. Die Übelkeit führte bei 3 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 7 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 7 % zu einer Dosisreduktion.
Erbrechen trat bei 21 % der Patienten auf, die SVd erhielten, Erbrechen vom Grad 3 bei 4 % der Patienten. Bei keinem Patienten trat Erbrechen vom Grad 4 auf. Das Erbrechen war bei 4 % der Patienten schwerwiegend. Das Erbrechen führte bei 2 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 3 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 3 % zu einer Dosisreduktion.
Diarrhoe trat bei 33 % der Patienten auf, die SVd erhielten, und 7 % der Patienten hatten Diarrhoe vom Grad 3 oder 4. Die Diarrhoe war bei 4 % der Patienten schwerwiegend. Die Diarrhoe führte bei 1 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 8 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 2 % zu einer Dosisreduktion.
In der STORM-Studie trat bei 79 % der Patienten, die Sd erhielten, Übelkeit/Erbrechen auf, 10 % dieser Fälle waren vom Grad 3 oder 4 und bei 3 % der Patienten waren sie schwerwiegend. Bei Verabreichung von Antiemetika verbesserte sich die mediane Dauer der Übelkeit oder des Erbrechens um 3 Tage.
Übelkeit/Erbrechen führte bei 5 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 8 % zur Behandlungsunterbrechung und bei 5 % zu einer Dosisreduktion.
Diarrhoe trat bei 47 % der Patienten auf, die Sd erhielten; davon waren 7 % vom Grad 3 oder 4 und die Diarrhoe war bei 2 % der Patienten schwerwiegend. Diarrhoe führte bei 1 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 2 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 1 % zu einer Dosisreduktion.
Hyponatriämie
In der BOSTON-Studie trat bei 8 % der Patienten, die SVd erhielten, eine Hyponatriämie auf und 5 % der Patienten hatten Hyponatriämie vom Grad 3 oder 4. Die Hyponatriämie war bei <1 % der Patienten schwerwiegend. Die meisten Fälle von Hyponatriämie waren mit keinerlei Symptomen verbunden. Es gab keine Berichte über gleichzeitige Krampfanfälle. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Hyponatriämie, bei <1 % der Patienten mit Hyponatriämie wurde die Behandlung unterbrochen und bei 1 % wurde die Dosis reduziert.
In der STORM-Studie trat bei 40 % der Patienten, die Sd erhielten, eine Hyponatriämie auf, von diesen waren 24 % vom Grad 3 oder 4. Die Hyponatriämie war bei 3 % der Patienten schwerwiegend. Die meisten Fälle von Hyponatriämie waren mit keinerlei Symptomen verbunden. Es gab keine Berichte über gleichzeitige Krampfanfälle. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Hyponatriämie, bei 6 % der Patienten mit Hyponatriämie wurde die Behandlung unterbrochen und bei 1 % wurde die Dosis reduziert.
Katarakt
In der BOSTON-Studie betrug bei Patienten, die SVd erhielten, die Inzidenz neu auftretender oder sich verschlimmernder Katarakte, die einen klinischen Eingriff erforderten, 24 %. Die mediane Zeit bis zum neuen Auftreten eines Katarakts betrug 233 Tage. Die mediane Zeit bis zur Verschlimmerung des Katarakts bei Patienten, die zu Beginn der Selinexor-Therapie einen Katarakt aufwiesen, betrug 261 Tage (SVd). Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Katarakt, bei 4 % der Patienten wurde die Behandlung unterbrochen und bei 3 % wurde die Dosis reduziert. Katarakt vom Grad 3 oder 4 wurde bei 11,3 % der Patienten im SVd-Arm und 2 % der Patienten im Vd-Arm der BOSTON-Studie beobachtet und schwerwiegende Fälle von Katarakt bei 9 Patienten im SVd-Arm. Der Katarakt ist nach medizinischen Richtlinien zu behandeln, einschliesslich eines operativen Eingriffs, wenn dies gerechtfertigt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung»).
Tumorlysesyndrom
Bei einem (<1 %) Patienten (der Selinexor erhielten) trat ein Tumorlysesyndrom (TLS) auf, das als Grad 3 und schwerwiegend eingestuft wurde. Patienten mit einem hohen TLS-Risiko sollten genau überwacht werden. TLS ist in Übereinstimmung mit den institutionellen Richtlinien umgehend zu behandeln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung mehrerer Dosen von Selinexor bis zu 175 mg zweimal wöchentlich auf das QTc- Intervall wurde bei Patienten mit stark vorbehandelten hämatologischen Malignomen untersucht. Selinexor hatte in therapeutischen Dosen keine grosse Wirkung (d.h. nicht mehr als 20 ms) auf das QTc-Intervall. In der BOSTON-Studie hatten 8 Patienten aus dem SVd-Arm (8 %) und 1 Patient aus dem Vd-Arm (2 %) während der Studie einen QTc-Anstieg vom Ausgangswert >60. Von diesen Patienten hatten 2 einen QTcF-Anstieg auf >500 ms im SVd-Arm. Es wurde kein Fall von Torsade de pointes oder einer anderen ventrikulären Arrhythmie gemeldet.
Spezialpopulationen
Ältere Menschen
In der BOSTON-Studie, bei den Patienten mit multiplem Myelom die SVd erhielten, waren 56 % im Alter ab 65 Jahren und 17 % im Alter ab 75 Jahren. Beim Vergleich von Patienten ab 65 Jahren mit jüngeren Patienten zeigte sich, dass ältere Patienten eine höhere Inzidenz von Behandlungsabbruch wegen einer Nebenwirkung (28 % vs. 13 %) und eine höhere Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen (57 % vs. 51 %) hatten.
In der STORM-Studie, bei den Patienten mit multiplem Myelom die Sd erhielten, waren 47 % im Alter ab 65 Jahren und 11 % im Alter ab 75 Jahren. Beim Vergleich von Patienten ab 75 Jahren mit jüngeren Patienten zeigte sich, dass ältere Patienten eine höhere Inzidenz von Behandlungsabbruch wegen einer Nebenwirkung (52 % vs. 25 %), eine höhere Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen (74 % vs. 59 %) und eine höhere Inzidenz tödlicher Nebenwirkungen (22 % vs. 8 %) hatten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.