Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07BX05
Wirkungsmechanismus
Arexvy induziert funktionelle humorale Immunantworten gegen die RSV-A- und RSV-B-Subtypen sowie antigenspezifische zelluläre Immunantworten, die zum Schutz gegen RSV-assoziierte LRTD beitragen.
Präklinische Daten zeigen, dass AS01E über spezifische molekulare Signalwege eine lokale und vorübergehende Aktivierung des angeborenen Immunsystems induziert. Der Adjuvans-Effekt von AS01E resultiert aus dem Zusammenwirken von MPL und QS-21, die in Liposomen formuliert wurden. Dies erleichtert die Rekrutierung und Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen, die Impfstoff-Antigene tragen, in den drainierenden Lymphknoten. Dies wiederum führt zur Bildung von RSVPreF3-spezifischen CD4+-T-Zellen und zur Induktion von RSV-A und RSV-B neutralisierenden Antikörperreaktionen. Darüber hinaus kann RSVPreF3, das mit AS01E formuliert wurde, spezifische bindende Antikörper hervorrufen, die auf die Stelle Ø gerichtet sind, ein hochneutralisierendes empfindliches Epitop, das nur auf der Präfusionskonformation des F-Proteins exponiert ist.
Pharmakodynamik
1. Wirksamkeit von Arexvy
Die Wirksamkeit von Arexvy gegen RSV-assoziierte LRTD bei Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter wurde in bis zu 3 RSV-Saisons im Rahmen der randomisierten, placebokontrollierten, Gutachter-blinden klinischen Phase-III-Studie (RSV OA=ADJ-006) beurteilt, die in 17 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre durchgeführt wird.
Die primäre Population für die Wirksamkeitsanalyse (bezeichnet als modifiziertes Exponierten-Set) bestand aus Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter, die mindestens 1 Dosis Arexvy oder Placebo erhielten und vor Tag 15 nach der Impfung nicht über eine bestätigte RSV-assoziierte akute Atemwegserkrankung (acute respiratory illness (ARI)) berichteten.
Das Primary Efficacy Analysis Set über die erste RSV-Saison umfasste 24'960 Teilnehmende, die 1 Dosis Arexvy (N = 12'466) oder Placebo (N = 12'494) erhielten und über einen Zeitraum von bis zu 10 Monaten (Median von 6,7 Monaten) auf die Entwicklung einer RSV-assoziierten LRTD nachbeobachtet wurden.
Vor Saison 2 bekamen Teilnehmende, die Arexvy erhielten, per erneuter Randomisierung Placebo (n = 4'991) oder eine zweite Dosis Arexvy (n = 4'966). Teilnehmende, die vor Saison 1 Placebo bekamen, erhielten vor Saison 2 eine zweite Placebo-Dosis. Die Teilnehmenden wurden bis zum Ende der dritten RSV-Saison nachbeobachtet (mediane Nachbeobachtungszeit 30,6 Monate).
Die Teilnehmenden waren im Median 69 Jahre alt (Spanne: 59 bis 102 Jahre), wobei etwa 74% über 65 Jahre, etwa 44% über 70 Jahre und etwa 8% über 80 Jahre alt waren. Etwa 52% waren weiblich. Zu Studienbeginn wiesen 39,3% der Teilnehmenden mindestens eine Komorbidität von Interesse auf; 19,7% der Teilnehmenden litten an einer kardiorespiratorischen Grunderkrankung (COPD, Asthma, jegliche chronische respiratorische/pulmonale Erkrankung oder chronische Herzinsuffizienz) und 25,8% der Teilnehmenden hatten endokrine/metabolische Erkrankungen (Diabetes, fortgeschrittene Leber- oder Nierenerkrankung).
Anhand des Ganggeschwindigkeitstests wurden 38,3% der Teilnehmenden als vorgebrechlich (Gehgeschwindigkeit von 0,4-0,99 m/s) und 1,5% als gebrechlich (Gehgeschwindigkeit von < 0,4 m/s oder unfähig, den Test zu absolvieren) klassifiziert.
Bestätigte RSV-Fälle wurden mittels quantitativer Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) an Nasopharyngealabstrichen ermittelt. LRTD wurde anhand der folgenden Kriterien definiert: Der Teilnehmende musste mindestens 2 Symptome/Anzeichen der unteren Atemwege, darunter mindestens 1 Anzeichen der unteren Atemwege für mindestens 24 Stunden, oder mindestens 3 Symptome der unteren Atemwege für mindestens 24 Stunden aufweisen. Symptome der unteren Atemwege waren: neuer oder vermehrter Auswurf, neuer oder vermehrter Husten, neue oder vermehrte Dyspnoe (Kurzatmigkeit). Zu den Anzeichen der unteren Atemwege gehörten: neues oder verstärktes Giemen, Rasselgeräusche, Atemfrequenz ≥20 Atemzüge/Min., niedrige oder verringerte Sauerstoffsättigung (O2-Sättigung < 95% bzw. ≤90% bei einem Ausgangswert von < 95%) oder Notwendigkeit einer Sauerstoffgabe.
Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD über die erste RSV-Saison
Das primäre Ziel bestand im Nachweis der Wirksamkeit von Arexvy bei der Vorbeugung einer ersten Episode einer bestätigten, mit RSV-A- und/oder RSV-B-assoziierten LRTD während der ersten Saison.
Im Vergleich zu Placebo reduzierte Arexvy bei Teilnehmenden im Alter von 60 Jahren und älter, die das vorab definierte Erfolgskriterium für den primären Studienendpunkt erreichten, signifikant das Risiko einer RSV-assoziierten LRTD um 82,6% (96,95%-KI: [57,9-94,1]) (Tabelle 1). Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen RSV-LRTD wurde über den medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,7 Monaten beobachtet.
Die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-A-assoziierte LRTD-Fälle und RSV-B-assoziierte LRTD-Fälle lag bei 84,6% (95%-KI [32,1-98,3]) bzw. 80,9% (95%-KI [49,4-94,3]).
Tabelle 1: Wirksamkeitsanalyse über die erste RSV-Saison: erste RSV-assoziierte LRTD insgesamt sowie in den Subgruppen nach Alter und Komorbidität in der Studie RSV OA=ADJ-006 (modifiziertes Exponierten-Set)

aKI = Konfidenzintervall (96,95% für die Gesamtanalyse [≥60 Jahre] und 95% für alle Subgruppenanalysen). Das zweiseitige exakte KI für die Impfstoffwirksamkeit wurde auf Grundlage eines nach Alterskategorien und Regionen angepassten Poisson-Modells abgeleitet.
bPrimäres konfirmatorisches Ziel mit vorab definiertem Erfolgskriterium einer Untergrenze des zweiseitigen KI für die Impfstoffwirksamkeit von über 20%.
cKann aufgrund der geringen Anzahl der in dieser Altersgruppe aufgetretenen Fälle nicht abschliessend beurteilt werden.
N = Anzahl der in jede Gruppe aufgenommenen Teilnehmenden.
n = Anzahl der Teilnehmenden mit erstem Auftreten einer RSV-bestätigten LRTD ab Tag 15 nach der Impfung.
Im Vergleich zu Placebo reduzierte Arexvy bei Teilnehmenden im Alter von 70 Jahren und älter signifikant das Risiko einer RSV-assoziierten LRTD um 84,4% (95%-KI: [46,9-97,0]).
Im Vergleich zu Placebo reduzierte Arexvy bei vorgebrechlichen Teilnehmenden signifikant das Risiko einer RSV-assoziierten LRTD um 92,9% (95%-KI [53,4-99,8]). Die Wirksamkeit des Impfstoffs in der Subgruppe der Gebrechlichen (189 Teilnehmende unter Arexvy vs. 177 Teilnehmende unter Placebo) kann aufgrund der geringen Gesamtzahl der Fälle (2 Fälle) nicht abschliessend beurteilt werden.
Von 18 RSV-assoziierten LRTD-Fällen mit mindestens 2 Anzeichen der unteren Atemwege oder Beeinträchtigung von Alltagsaktivitäten traten in der Placebo-Gruppe 4 Fälle von schwerer RSV-assoziierter LRTD auf, die Sauerstoff-Supplementierung benötigten, während es in der RSVPreF3-Gruppe keinen Fall gab.
Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD über 2 RSV-Saisons und über 3 RSV-Saisons
Teilnehmende ab 60 Jahren, die 1 Dosis Arexvy oder Placebo erhielten, wurden über 3 RSV-Saisons (bis zum Ende der zweiten und dritten Saison in der nördlichen Hemisphäre) nachbeobachtet. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 17,8 Monate über 2 RSV-Saisons und 30,6 Monate über 3 RSV-Saisons. Die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD über 2 RSV-Saisons lag bei 67,2% (97,5%-KI [48,2-80,0]) und über 3 RSV-Saisons bei 62,9% (97,5%-KI [46,7-74,8]).
Die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-A-assoziierte LRTD und RSV-B-assoziierte LRTD über 3 RSV-Saisons betrug 69,8% (97,5% KI [42,2-85,7]) bzw. 58,6% (97,5% KI [35,9-74,1]).
In der Subgruppe der Teilnehmer mit mindestens einer Komorbidität von Bedeutung war die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD ähnlich.
Eine zweite Impfstoffdosis, die 12 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wurde, brachte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf die Wirksamkeit.
Tabelle 2: Wirksamkeitsanalysen über zwei und drei RSV-Saisons in der Studie RSV OA=ADJ-006 (modifiziertes Exponierten-Set)

aTeilnehmende, die eine zweite Dosis Arexvy erhielten, trugen nach Erhalt von Dosis 2 nicht zu diesen Wirksamkeitsanalysen bei.
bEs wurden mehrere Analysen durchgeführt. Dies führte dazu, dass in jede Analyse eine unterschiedliche Anzahl von Teilnehmenden einbezogen wurde, weil für einige Teilnehmende neue oder aktualisierte Informationen vorlagen.
cVE(%) Poisson-Methode - bereinigt nach Alter, Region und Saison für die Gesamtanalyse (≥60 Jahre) und Teilnehmende mit mindestens 1 Komorbidität von Interesse und bereinigt nach Region und Saison für die Analyse nach Alterskategorie.
dKI = Konfidenzintervall (97,5% für die Gesamtanalyse ≥60 Jahre und 95% für alle Subgruppenanalysen).
eKann aufgrund der geringen Anzahl der in dieser Altersgruppe aufgetretenen Fälle nicht abschliessend beurteilt werden. Das zweiseitige exakte KI für die Impfstoffwirksamkeit wurde auf Grundlage eines Poisson-Modells mit Bereinigung nach Alterskategorien, Regionen und Saisons abgeleitet.
N = Anzahl der in jede Gruppe aufgenommenen Teilnehmenden.
n = Anzahl der Teilnehmenden mit erstem Auftreten einer RSV-bestätigten LRTD ab Tag 15 nach der Impfung.
Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD über die zweite RSV-Saison und über die dritte RSV-Saison
Die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD über die zweite RSV-Saison mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,3 Monaten lag bei Teilnehmenden ab 60 Jahren bei 56,1% (95%-KI [28,2-74,4]) (20 Fälle in der Arexvy-Gruppe und 91 Fälle in der Placebogruppe).
Die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD über die dritte RSV-Saison mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,0 Monaten lag bei Teilnehmenden ab 60 Jahren bei 48,0% (95%-KI [8,7-72,0]) (16 Fälle in der Arexvy-Gruppe und 61 Fälle in der Placebo-Gruppe).
2. Immunogenität von Arexvy
Ein immunologisches Schutz-Korrelat ist nicht etabliert; daher ist die Höhe der Immunantwort, die einen Schutz gegen RSV-assoziierte LRTD bietet, unbekannt.
Erwachsene ab 60 Jahren
Die Immunantwort auf Arexvy wurde in der Phase-III-Studie RSV OA=ADJ-004 zur Beurteilung der Immunogenität und Sicherheit bei Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter untersucht. Die funktionelle humorale Immunantwort nach der Impfung im Vergleich zur Zeit vor der Impfung wurde anhand der Ergebnisse von 940 Teilnehmenden für RSV-A und 941 Teilnehmenden für RSV-B in Monat 1 sowie anhand der Ergebnisse von 928 Teilnehmenden für RSV-A und 929 Teilnehmenden für RSV-B in Monat 6 bewertet, jeweils im Vergleich zur Zeit vor der Impfung. Die zellvermittelte Immunantwort wurde auf Grundlage der Ergebnisse von 471 Teilnehmenden vor der Impfung, 410 Teilnehmenden in Monat 1 und 440 Teilnehmenden in Monat 6 bewertet.
Arexvy induzierte sowohl eine RSV-spezifische humorale als auch eine zelluläre Immunantwort. Der mittlere geometrische Anstieg der Titer der neutralisierenden RSV-A- und RSV-B-Antikörper im Vergleich zur Zeit vor der Impfung betrug das 10,5-Fache (95%-KI [9,9-11,2]) bzw. das 7,8-Fache (95%-KI [7,4-8,3]) einen Monat nach der Impfung und das 4,4-Fache (95%-KI [4,2-4,6]) bzw. das 3,5-Fache (95%-KI [3,4-3,7]) sechs Monate nach der Impfung. Die mediane Häufigkeit (Perzentil [25., 75.]) der RSVPreF3-spezifischen CD4+-T-Zell-Antworten (pro Million CD4+-T-Zellen) lag einen Monat nach der Impfung bei 1'339,0 (829,0; 2'136,0) und sechs Monate nach der Impfung bei 666,0 (428,0; 1'049,5), verglichen mit 191,0 (71,0; 365,0) vor der Impfung.
Erwachsene im Alter von 50 bis 59 Jahren mit erhöhtem Risiko für eine RSV-Erkrankung
Die Nichtunterlegenheit der Immunantwort auf Arexvy bei Erwachsenen im Alter von 50 bis 59 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen ab 60 Jahren, bei denen die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen RSV-assoziierte LRTD nachgewiesen wurde, wurde in einer Beobachter-verblindeten, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie (RSV OA=ADJ-018) untersucht.
Kohorte 1 bestand aus Teilnehmern im Alter von 50 bis 59 Jahren, die je nach Anamnese in 2 Subkohorten aufgeteilt wurden. Die Subkohorte 1 umfasste Teilnehmer mit vordefinierten, stabilen, chronischen medizinischen Erkrankungen, die zu einem erhöhten Risiko für RSV-Erkrankungen führten (Arexvy, N=386; Placebo, N=191), wie chronische Lungenerkrankung, chronische kardiovaskuläre Erkrankung, Diabetes, chronische Nieren- oder Lebererkrankung. Die Subkohorte 2 bestand aus Teilnehmern ohne vordefinierte, stabile, chronische medizinische Erkrankungen (Arexvy, N=383; Placebo, N=192). Kohorte 2 umfasste Teilnehmer ab 60 Jahren (Arexvy, N=381).
Der primäre Endpunkt zur Immunogenität war der Nachweis der Nichtunterlegenheit der humoralen Immunantwort (im Sinne der RSV-A- und RSV-B-neutralisierenden Titer) nach der Verabreichung von Arexvy 1 Monat nach der Impfung bei Teilnehmern im Alter von 50 bis 59 Jahren mit vordefinierten, stabilen, chronischen Erkrankungen, die zu einem erhöhten Risiko für eine RSV-Erkrankung führen, im Vergleich zu Teilnehmern ab 60 Jahren.
Tabelle 3: Zusammenfassung der angepassten geometrischen mittleren Titerverhältnisse und der Unterschiede in der Seroresponse-Rate in Bezug auf die RSV-A- und RSV-B-Neutralisationstiter (ED60) bei Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter (OA) im Vergleich zu Erwachsenen im Alter von 50 bis 59 Jahren mit vorab definierten, stabilen, chronischen Erkrankungena, die zu einem erhöhten Risiko für eine RSV-Erkrankung führen (Adults-AIR) - Per-Protocol-Set

a Vorab definierte, stabile, chronische Erkrankungen wie chronische Lungenerkrankung, chronische Herz-Kreislauf-Erkrankung, Diabetes, chronische Nieren- oder Lebererkrankung.
b,c Die vorab festgelegten Kriterien für die Nichtunterlegenheit der Immunantworten wurden definiert als die zweiseitigen 95%-KI-Obergrenzen der angepassten GMT-Verhältnisse (OA über Adults-AIR) ≤1,5 und die Obergrenzen des zweiseitigen 95%-KI der SRR-Differenz (OA minus Adults-AIR) ≤10% bei Teilnehmern im Alter von 60 Jahren und älter (OA) im Vergleich zu Teilnehmern im Alter von 50 bis 59 Jahren mit vorab definierten, stabilen, chronischen Erkrankungen, die zu einem erhöhten Risiko für eine RSV-Erkrankung führen (Adults-AIR).
ED60: Geschätzte Verdünnung 60; KI = Konfidenzintervall; GMT = geometrischer Mitteltiter; SRR = Seroresponse-Rate
Die Kriterien der Nichtunterlegenheit der Immunantworten für die RSV-A- und RSV-B-Neutralisationstiter wurden erfüllt. Die Wirksamkeit von Arexvy bei Erwachsenen im Alter von 50 bis 59 Jahren mit erhöhtem Risiko für eine RSV-Erkrankung lässt sich aus einem Vergleich der Immunantwort bei Erwachsenen im Alter von 50 bis 59 Jahren mit der Immunantwort bei Erwachsenen ab 60 Jahren ableiten, bei denen die Wirksamkeit des Impfstoffs nachgewiesen wurde.
Klinische Wirksamkeit
Siehe unter «Pharmakodynamik».