Zusammensetzung

Wirkstoffe
Tildrakizumab, aus gentechnisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt.
Hilfsstoffe
L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80, Saccharose, Wasser für Injektionszwecke q.s ad solutionem.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ilumetri ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, die auf eine vorgängige konventionelle systemische Therapie und/oder PUVA unzureichend angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Therapien besteht.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von Ilumetri sollte unter der Anleitung und Aufsicht eines in der Diagnose und Behandlung der Psoriasis erfahrenen Arztes bzw. einer Ärztin erfolgen.
Der Nutzen bei Psoriatischer Arthritis ist nicht belegt.
Vor Beginn der Therapie muss der Arzt Folgendes sicherstellen: Der Patient hat verstanden, dass Ilumetri eine neuartige Therapie mit limitierter Erfahrung und unbekannten Langzeitrisiken darstellt. Wirksamkeit und Sicherheit von Ilumetri sind über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren belegt.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Ilumetri beträgt 100 mg als subkutane Injektion in den Wochen 0, 4 und danach alle 12 Wochen.
Bei Patienten mit hoher Krankheitslast (in den Zulassungsstudien definiert als Psoriasis Area Severity Index (PASI) Score ≥20 oder Body Surface Area (BSA) ≥30%) oder/und Körpergewicht ≥90 kg können 200 mg eine höhere Wirksamkeit aufweisen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden. Bei Patienten mit anfänglich partiellem Ansprechen kann sich das Ansprechen bei Fortsetzung der Behandlung nach 28 Wochen verbessern.
Falls eine Dosis versäumt wird, ist diese so bald wie möglich nachzuholen. Danach ist die Dosierung zum regulären planmässigen Zeitpunkt wiederaufzunehmen.
Art der Anwendung
Ilumetri wird als subkutane Injektion verabreicht. Die Injektionsstellen sollten abgewechselt werden. Ilumetri soll nicht in schmerzempfindliche, blutunterlaufene, rote, harte, dicke, schuppige oder von Psoriasis betroffene Hautbereiche injiziert werden.
Nach einer sachgemässen Schulung zur subkutanen Injektionstechnik können sich Patienten Ilumetri selbst injizieren, wenn der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin dies für zweckmässig hält und die erforderliche ärztliche Überwachung gewährleistet ist. Die Patienten sollten angewiesen werden, die gesamte Menge an Ilumetri entsprechend den Hinweisen in der Packungsbeilage zu injizieren. Ausführliche Anwendungshinweise finden sich in der Packungsbeilage.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Keine Dosisanpassung ist erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
Ilumetri wurde bisher in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ilumetri bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Ilumetri darf nicht angewendet werden
·bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirk- oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
·bei klinisch relevanten aktiven Infektionen (z.B. bei aktiver Tuberkulose, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen
Tildrakizumab kann das Risiko für Infektionen erhöhen. In klinischen Studien wurden in der 12-wöchigen Placebo-kontrollierten Phase 21,0% Infektionen unter Placebo gegenüber 20,9% / 20,7% unter Ilumetri 100 mg bzw. 200 mg beobachtet. Schwerwiegende Infektionen wurden in 0,3% unter Placebo gegenüber 0,2% / 0,3% unter Ilumetri 100 mg bzw. 200 mg beobachtet. Patienten mit aktiven Infektionen oder rezidivierenden Infektionen in der Anamnese wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen (z.B. HCV-, HBV- und HIV-positive Patienten). Bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie kann es zur Reaktivierung von latenten Infektionen kommen.
Bei Anwendung von Ilumetri bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder einer rezidivierenden oder kürzlich aufgetretenen schweren Infektion in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
Die Patienten sind anzuweisen, einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine klinisch relevante oder akute Infektion hinweisen. Wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt, sollte der Patient engmaschig überwacht und die Ilumetri-Therapie unterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.
Tuberkulose
Ilumetri darf nicht angewendet werden bei Patienten mit einer aktiven Tuberkulose. Vor der Einleitung einer Behandlung mit Ilumetri sind die Patienten bezüglich einer Tuberkulose-Infektion zu beurteilen. Patienten, die Ilumetri erhalten, sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden. Eine Anti-Tuberkulose-Therapie soll vor der Einleitung einer Behandlung mit Ilumetri durchgeführt werden bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Anamnese, bei denen ein adäquater Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann.
Malignome
In klinischen Studien zeigte die Behandlung mit Ilumetri kein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen.
Psoriasis-Patienten, die zuvor eine UV-Therapie erhalten haben, sollten vor und während der Behandlung mit Ilumetri gründlich auf das Vorliegen von Hauttumoren untersucht werden.
Begleitende Therapie mit anderen systemischen Immunsuppressiva
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ilumetri in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Biologika, oder Phototherapie sind nicht untersucht worden. Die Komedikation mit anderen systemischen Immunsuppressiva, einschliesslich Biologika, ist nicht zu empfehlen.
Überempfindlichkeit
Falls eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss die Anwendung von Ilumetri sofort beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Impfungen
Vor Beginn der Behandlung mit Ilumetri ist die Vervollständigung aller gemäss aktueller Impfrichtlinien angezeigter Immunisierungen zu erwägen. Lebendimpfstoffe sollen nicht gleichzeitig mit Ilumetri verabreicht werden. Es liegen keine Daten zur Impfantwort auf die Totimpfstoffe vor. Auch zur Anwendung von RNA-basierten Impfstoffen gibt es keine Daten. Ein genügender zeitlicher Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie gemäss aktuellen Impfrichtlinien ist einzuhalten. Sachdienliche Informationen zur Anwendung von immunsuppressiven Wirkstoffen können auch den jeweiligen Fachinformationen der Impfstoffe entnommen werden.

Interaktionen

Impfstoffe
Lebendimpfstoffe sollen nicht gleichzeitig mit Ilumetri verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen keine Daten zur Impfantwort auf die Impfstoffe inklusive RNA-basierte Impfstoffe vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Interaktionen mit Cytochrom P450
Es ist nicht zu erwarten, dass Begleitmedikationen die Pharmakokinetik von Ilumetri beeinflussen, da Ilumetri durch allgemeine Proteinabbauprozesse ohne Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen aus dem Körper ausgeschieden und nicht über renale oder hepatische Wege eliminiert wird.
Die Ergebnisse einer Arzneimittel-Interaktionsstudie bei Psoriasis-Patienten legen nahe, dass Tildrakizumab keine klinisch relevante Wirkung auf Cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 hat. Folglich beeinflusst Tildrakizumab die Pharmakokinetik von Begleitmedikationen, die durch ein CYP-Enzym metabolisiert werden, nicht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und für mindestens 17 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es gibt keine aussagekräftigen Daten über die Anwendung von Ilumetri bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität hin (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme sollte die Anwendung von Ilumetri in der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Tildrakizumab in die Muttermilch übergeht. Die verfügbaren toxikologischen Daten bei Cynomolgus-Affen am postnatalen Tag 28 (PND 28) haben vernachlässigbare Ilumetri-Spiegel in der Milch gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Beim Menschen können während der ersten Tage nach der Geburt Antikörper mit der Muttermilch auf das Neugeborene übertragen werden. In dieser kurzen Zeit kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ilumetri verzichtet werden soll/die Behandlung mit Illumetri zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Die Wirkung von Ilumetri auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Drei placebokontrollierte Studien (eine Phase IIb- und zwei Phase III-Studien) wurden integriert, um die Sicherheit von Ilumetri im Vergleich zu Placebo zu bewerten. Insgesamt wurden 1'768 Patienten untersucht (705 Patienten mit 100 mg, 708 Patienten mit 200 mg und 355 Patienten mit Placebo). Insgesamt erhielten 1'994 Patienten Tildrakizumab: 1'556 Patienten (78,0%) wurden über mindestens 1 Jahr und 987 Patienten (49,5%) über 2 Jahre exponiert.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Gastroenteritis, Übelkeit, Diarrhoe, Schmerzen an der Injektionsstelle und Rückenschmerzen.
Weniger als 1% der Patienten brachen die Behandlung auf Grund von unerwünschten Wirkungen ab. Für die Behandlung bestimmter unerwünschter Wirkungen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit angeordnet, beginnend mit den häufigsten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeführt. Zusätzlich basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Wirkung auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1. Liste der unerwünschten Wirkungen

*Diese unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung spontan gemeldet. Die Daten nach der Markteinführung erlauben keine genaue Häufigkeitsangabe, daher ist die Häufigkeit unbekannt.
Beschreibung unerwünschter Wirkungen an gesunden Probanden
In den vier Studien mit gesunden Personen wurden insgesamt 129 Probanden mit der Ilumetri-Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung behandelt. In dieser behandelten Population wurden bei einer Gesamtzahl von 252 verabreichten Injektionen insgesamt 45 Reaktionen an der Injektionsstelle (ISRs) gemeldet.
Bei den beobachteten ISRs handelte es sich um Schmerzen an der Injektionsstelle, die bei 17 Probanden (13,2 %) auftraten, Hämatome an der Injektionsstelle bei 9 (7 %), Erytheme an der Injektionsstelle bei 8 (6,2 %), Blutergüsse an der Injektionsstelle bei 6 (4,7 %), Schwellungen an der Injektionsstelle bei 3 (2,3 %) und Reaktion an der Injektionsstelle bei 2 (1,6 %) gesunden Probanden. Alle gemeldeten ISRs waren nicht schwerwiegend und von mildem Schweregrad. Die ISRs nach Anwendung der 100 mg/1 ml und der 200 mg/2 ml Injektionslösung waren ähnlich in Art und Häufigkeit.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Immunogenität
In den klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien zur Psoriasis entwickelten 7,3% der mit Ilumetri behandelten Patienten bis Woche 64 Antikörper gegen Ilumetri. Von den Patienten, die Antikörper gegen Ilumetri entwickelten, hatten 38% (22 von 57 Patienten) neutralisierende Antikörper. Dies entspricht 2,8% aller Patienten, die Ilumetri erhielten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Intravenöse Dosen bis zu 10 mg/kg wurden in klinischen Studien sicher verabreicht.
Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und umgehend eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AC17
Wirkungsmechanismus
Tildrakizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1/κ-Antikörper, der spezifisch an die p19-Proteinuntereinheit des Zytokins Interleukin 23 (IL-23) bindet und dessen Wechselwirkung mit dem IL-23-Rezeptor hemmt.
IL-23 ist ein natürlich vorkommendes Zytokin, das an Entzündungs- und Immunantworten beteiligt ist. Tildrakizumab hemmt die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen. In in-vitro-Modellen wurde gezeigt, dass Tildrakizumab IL-23-vermittelte Signal- und Zytokinkaskaden durch Unterbrechung der Interaktion der IL-23-Bindung an seinen spezifischen Rezeptor, IL-23R, unterbindet, ohne an IL-12 zu binden.
Die Expression von IL-23p19 mRNA ist bei psoriatischen Läsionen im Vergleich zu normaler Haut erhöht.
In explorativen Studien an Patienten mit Psoriasis waren entzündliche Infiltrate in läsionalen Gewebebiopsien nach Verabreichung von Ilumetri vermindert. Die IL-23p19 Expression in Läsionshautbiopsien hat bis zu zwei Wochen nach Therapie im Vergleich zu Baseline abgenommen. Genexpressionsmuster weisen auf eine Abschwächung der lokalen Entzündungsreaktion hin.
Pharmakodynamik
Siehe unter Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
In die multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 wurden insgesamt 1'862 Patienten im Alter ab 18 Jahren mit Plaque-Psoriasis mit einer Körperoberflächenbeteiligung von mindestens 10% eingeschlossen, die einen Physician Global Assessment (PGA)-Score von ≥3 in der Gesamtbewertung von Psoriasis (Dicke der Plaques, Erythem und Schuppung) auf einer Schweregradskala von 0 bis 5 und einen Psoriasis-Area-and-Severity-Index (PASI)-Score von ≥12 aufwiesen und Kandidaten für eine Phototherapie oder systemische Arzneimitteltherapie waren.
In diesen Studien wurden die Patienten entweder zu Placebo oder zu Ilumetri randomisiert (einschliesslich 200 mg und 100 mg in Wochen 0, 4 und danach alle 12 Wochen [Q12W]) bis zu Woche 64 (reSURFACE 1) oder 52 (reSURFACE 2). In der aktiven Vergleichsstudie (reSURFACE 2) wurden die Patienten ebenfalls randomisiert und erhielten in einem zusätzlichen Studienarm 50 mg Etanercept 12 Wochen lang zweimal wöchentlich und danach einmal wöchentlich bis zu Woche 28.
Die demografischen und Baseline-Charakteristika in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 waren in den einzelnen Studien konsistent. Insgesamt waren die Patienten 18 bis 82 Jahre alt, mit einem Durchschnittsalter von 45,9 Jahren. Der mediane Baseline-PASI-Score lag zwischen 17,7 und 18,4 in allen Behandlungsgruppen. Der Baseline-PGA-Score war bei 33,4% der Patienten «ausgeprägt» oder «schwerwiegend» (Score ≥4). Zur Behandlung der Psoriasis hatten zuvor 35,8 % aller Patienten eine Phototherapie erhalten, 41,1% eine konventionelle systemische Arzneimitteltherapie und 16,7% eine Biologika-Therapie (insgesamt hatten 55,7% eine Phototherapie oder systemische Therapie erhalten). Insgesamt hatten 15,4% der Studienpatienten eine Vorgeschichte von Psoriasis-Arthritis. Der Baseline-DLQI (Dermatology Life Quality Index) reichte von 13,0 bis 14,8.
Die Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 bewerteten die Veränderungen gegenüber Baseline in Woche 12 der beiden co-primären Endpunkte: 1) PASI-75 und 2) PGA von «0» (erscheinungsfrei) oder «1» (minimal), mit mindestens 2-Punkt-Verbesserung gegenüber Baseline. Weitere bewertete Ergebnisse umfassten den Anteil der Patienten, die PASI 90 und PASI 100 erreichten, den Anteil der Patienten mit DLQI 0 oder 1 und die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit bis zu 64/52 Wochen.
Die Ergebnisse in den Wochen 12, 28 und bis Woche 64 (in reSURFACE 1) und bis Woche 52 (in reSURFACE 2) sind in Tabelle 2 bzw. in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 2. Zusammenfassung der Ansprechraten in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2

a Co-primärer Wirksamkeitsendpunkt in Woche 12.
b Imputation als Non-Responder für fehlende Daten
c Keine Imputation für fehlende Daten
n = Anzahl der Patienten im vollständigen Analyse-Set, für die Daten verfügbar waren, nach Imputation, falls zutreffend.
p-Werte, berechnet mittels Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test, stratifiziert nach Körpergewicht (≤90 kg, >90 kg) und vorheriger biologischer Psoriasis-Therapie (ja / nein)
† p ≤0,001 versus Placebo; ‡ p ≤0,001 versus Etanercept; ¥ p ≤0,05 versus Etanercept.
Aufrechterhaltung des Ansprechens
Die Aufrechterhaltung des Ansprechens in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 ist in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3. Aufrechterhaltung des Ansprechens in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2

a Langzeit-Ansprechen bei Patienten, die Responder (haben mindestens PASI 75 erreicht) in Woche 28 waren.
b Keine Imputation für fehlende Daten
n = Anzahl der Patienten im vollständigen Analyse-Set, für die Daten verfügbar waren
Lebensqualität/Patientenberichtete Ergebnisse
In verschiedenen Studien war Ilumetri in Woche 12 mit einer statistisch signifikanten Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität assoziiert, die durch den DLQI (Dermatology Life Quality Index) (Tabelle 2) ermittelt wurde. Die Verbesserungen blieben über die Zeit erhalten (Tabelle 3). In der 52. Woche hatten 63,7% (100 mg) und 73,3% (200 mg) in reSURFACE 1, bzw. 68,8% (100 mg) und 72,4% (200 mg) in reSURFACE 2 der Patienten, die in Woche 28 PASI 75-Responder waren, einen DLQI von 0 oder 1.
Fortsetzung der Behandlung bei partiellen Respondern
Von den zu Ilumetri 100 mg randomisierten Patienten, die in Woche 28 (3 Dosen) nicht PASI 75, aber mindestens PASI 50 erreichten, erzielten bei Fortführung der Therapie mit 100 mg bis zu 58.8% (reSURFACE1) und 68.4% (reSURFACE2) in Woche 52 ein PASI 75-Ansprechen (3 zusätzliche Dosen).
Wirksamkeit in Subgruppen
Höheres Körpergewicht
Bei Patienten mit einem Gewicht von über 90 kg waren die klinische Ansprechrate und die gesundheitsbezogene Lebensqualität nach 28 Wochen Behandlung mit 200 mg Tildrakizumab vergleichbar mit denen bei Patienten mit geringerem Körpergewicht, die mit 100 mg Tildrakizumab behandelt wurden.
In Woche 52 wurde die Ansprechrate auf Tildrakizumab von Patienten mit höherem Körpergewicht, die kontinuierlich mit 200 mg Tildrakizumab behandelt wurden, besser aufrechterhalten als die unter 100 mg Tildrakizumab: PASI 75 von 92,1 vs. 80,6%, PASI 90 von 72,7 vs. 61,9%, PASI 100 von 44,3 vs. 25,4%, PGA 0/1 von 76,1 vs. 64,2%, DLQI 0/1 von 77,3 vs. 50,8%.
Höhere Krankheitslast
Bei Patienten, bei denen eine höhere Krankheitslast (Psoriasis Area Severity Index (PASI) Score ≥20 oder Body Surface Area (BSA) ≥30%) festgestellt wurde, waren die Ansprechraten, die in Woche 28 mit der 200 mg Tildrakizumab-Behandlung erreicht wurden, nummerisch höher als mit der 100 mg Tildrakizumab-Behandlung.
·Bei Patienten mit einem Baseline-PASI-Score von 20 und mehr: PASI 75 von 75,3 vs. 70,4%, PASI 90 von 57,7 vs. 46,9%, PASI 100 von 28,6 vs. 15,5% und PGA 0/1 von 66,5 vs. 55,3%.
·Bei Patienten mit einer Baseline-BSA von 30% und mehr: PASI 75 von 75,3 vs. 72,4%, PASI 90 von 55,6 vs. 49,6%, PASI 100 von 27,4 vs. 17,7% und PGA0/1 von 66,8 vs. 59,1%.

Pharmakokinetik

Absorption
Die subkutane Formulierung von Tildrakizumab hat eine absolute Bioverfügbarkeit im Bereich von 73% (90% KI: 46-115%, 200 mg s.c. versus 3 mg/kg i.v.) bis 80% (90% KI: 62-103%, 50 mg s.c. versus 0,5 mg/kg i.v.) als Ergebnis einer cross-over Einzeldosis-Vergleichsstudie bei gesunden Erwachsenen. Die maximale Konzentration wurde 6,2 Tage nach der Injektion erreicht. Populations-PK-Analysen zeigten eine 31% höhere Bioverfügbarkeit bei gesunden Erwachsenen als bei Patienten.
Der Steady-State wird mit dem klinischen Behandlungsschema – Wochen 0 und 4 sowie danach alle 12 Wochen – nach 16 Wochen erreicht, wobei es zwischen Woche 1 und Woche 12 zu einer 1,1-fachen dosisunabhängigen Akkumulation der Exposition kommt.
Im Steady-State nach Gabe von 100 mg Tildrakizumab an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis betrugen die geometrischen Mittel (%CV) der AUC0-τ- bzw. Cmax-Werte 305 µg*Tag/ml (41%) bzw. 8,1 µg/ml (34%), wohingegen sie nach Gabe von 200 mg bei 612 μg*Tag/ml (40%) bzw. 16,3 μg/ml (33%) lagen.
Distribution
Tildrakizumab hat eine begrenzte extravaskuläre Verteilung mit Vd-Werten von 76,9 bis 106 ml/kg.
Metabolismus
Tildrakizumab wird durch allgemeine Proteinabbauprozesse in Aminosäurekomponenten katabolisiert. Kleinmolekulare Stoffwechselwege (z.B. Cytochrom-P450-Enzyme (CYPs), Glucuronosyltransferasen) tragen nicht zu dessen Clearance bei.
Elimination
Die Tildrakizumab Clearance-Werte lagen im Bereich zwischen 2,04 und 2,52 ml/Tag/kg und die Halbwertszeit bei 23,4 Tagen (23%CV).
Linearität/Nicht Linearität
Nach subkutaner Verabreichung zeigte Tildrakizumab bei Patienten mit Plaque-Psoriasis eine Dosis-proportionale Pharmakokinetik im Dosisbereich von 50 mg bis 400 mg.
Körpergewicht
Populationsbezogene pharmakokinetische Modelle zeigten, dass mit zunehmendem Körpergewicht die Exposition abnahm. Bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht von >90 kg war das vorausgesagte geometrische Mittel der Exposition (AUC0-τ im Steady-State) nach einer 100 mg oder 200 mg s.c.-Dosis etwa 30% niedriger als bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht von ≤90 kg (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Tildrakizumab durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Tildrakizumab durchgeführt.
Ältere Patienten
Eine populations-pharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Tildrakizumab bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis hat. Patienten, die 65 Jahre alt oder älter sind, hatten eine ähnliche Tildrakizumab-Clearance im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Basierend auf den konventionellen Studien zu kardiovaskulären, respiratorischen oder ZNS-Funktionen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Nach wiederholter Gabe von Tildrakizumab an Cynomolgus-Affen, die alle 2 Wochen bis zu 9 Monaten mit der NOAEL als höchster verabreichter Dosis (140 mg/kg [i.v. und s.c.] in der 3-Monatsstudie oder 100 mg/kg [s.c.] in der 9-Monatsstudie) behandelt wurden, ergaben sich keine toxikologischen Befunde (einschliesslich Untersuchung der Reproduktionsorgane, hormonelle Wirkungen [Östradiol und Progesteron]).
Genotoxizität / Kanzerogenität
Tierexperimentelle Genotoxizitätsstudien und Kanzerogenitätsstudien wurden mit Tildrakizumab nicht durchgeführt. Studien an Maus-Tumormodellen zeigten, dass die selektive Hemmung von IL-23p19 das kanzerogene Risiko nicht erhöht.
Reproduktionstoxizität
Bei männlichen und weiblichen Cynomolgus-Affen, denen Tildrakizumab in Dosierungen verabreicht wurde, die bei der empfohlenen klinischen Dosis, bezogen auf die AUC, mehr als das 100-fache der menschlichen Exposition betrugen, wurden keine Auswirkungen auf Fertilitätsparameter wie Fortpflanzungsorgane, Menstruationszykluslänge und/oder Hormone beobachtet.
Bei Cynomolgus-Affen trat eine vernachlässigbare Sekretion des Produkts in die Muttermilch auf. Einen Monat nach der Geburt betrug das Milch/Serum-Verhältnis ≤0,002. Es wurde gezeigt, dass Tildrakizumab sich über die Plazentaschranke verteilt. Nach wiederholter Gabe an trächtige Cynomolgus-Affen waren die Serumkonzentrationen im Fötus quantifizierbar, jedoch zeigten die Studien zur Reproduktionstoxizität keine ungünstigen Effekte.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungstoxizitätsstudie an Affen wurde bei einer maternalen Exposition, die bei der empfohlenen Dosis das 85-fache der Exposition des Menschen betrug, kein Anstieg von Trächtigkeitsverlusten beobachtet. Bei Neugeborenen wurden bei maternalen Expositionen, die bei der empfohlenen Dosis das 9-fache der Exposition des Menschen aufwiesen, keine schädlichen Wirkungen beobachtet. Zwei neonatale Todesfälle bei Affen, denen Tildrakizumab bei einer maternalen Exposition verabreicht wurde, die der 85-fachen Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis entsprach, wurden einer möglichen Virusinfektion zugeschrieben, wobei der Zusammenhang mit der Behandlung als unsicher angesehen wurde. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.
Ilumetri kann einmalig über einen Zeitraum von maximal 30 Tagen im Umkarton bei Raumtemperatur (15-25°C) gelagert werden. Wenn Ilumetri aus dem Kühlschrank entnommen wurde und Raumtemperatur (15-25°C) erreicht hat, muss es entweder innerhalb von 30 Tagen angewendet oder weggeworfen werden, auch wenn es in den Kühlschrank zurückgelegt wird.
Bis zur Anwendung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Ilumetri ist eine sterile Injektionslösung in einer Fertigspritze oder im Fertigpen. Jede Spritze beziehungsweise jeder Pen ist nur für den einmaligen Gebrauch vorgesehen.
Die Spritze beziehungsweise der Pen sollte 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sie/er Raumtemperatur annimmt.
Die Spritze oder den Pen nicht schütteln.
Vor der Anwendung wird empfohlen, die Spritze/den Pen visuell zu prüfen. Die Flüssigkeit sollte klar sein. Ihre Farbe kann farblos bis leicht gelb sein. Es könnten Luftbläschen zu sehen sein, was normal ist. Nicht verwenden, wenn die Flüssigkeit deutlich sichtbare Partikel enthält, trübe erscheint oder eine eindeutig braune Färbung aufweist.
Die Hinweise zur Verwendung der Fertigspritzen oder des Pens, die in der Packungsbeilage enthalten sind, müssen sorgfältig befolgt werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66784, 69316 (Swissmedic)

Packungen

Ilumetri 100 mg/1 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1 und 2 Fertigspritzen (Packung mit 2 Fertigspritzen zurzeit nicht im Handel) [B].
Ilumetri 200 mg/2 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1 Fertigspritze [B].
Ilumetri 100 mg/1 ml Injektionslösung im Fertigpen: 1 Fertigpen [B].

Zulassungsinhaberin

Almirall AG, 8304 Wallisellen

Stand der Information

Oktober 2023