Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AC17
Wirkungsmechanismus
Tildrakizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1/κ-Antikörper, der spezifisch an die p19-Proteinuntereinheit des Zytokins Interleukin 23 (IL-23) bindet und dessen Wechselwirkung mit dem IL-23-Rezeptor hemmt.
IL-23 ist ein natürlich vorkommendes Zytokin, das an Entzündungs- und Immunantworten beteiligt ist. Tildrakizumab hemmt die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen. In in-vitro-Modellen wurde gezeigt, dass Tildrakizumab IL-23-vermittelte Signal- und Zytokinkaskaden durch Unterbrechung der Interaktion der IL-23-Bindung an seinen spezifischen Rezeptor, IL-23R, unterbindet, ohne an IL-12 zu binden.
Die Expression von IL-23p19 mRNA ist bei psoriatischen Läsionen im Vergleich zu normaler Haut erhöht.
In explorativen Studien an Patienten mit Psoriasis waren entzündliche Infiltrate in läsionalen Gewebebiopsien nach Verabreichung von Ilumetri vermindert. Die IL-23p19 Expression in Läsionshautbiopsien hat bis zu zwei Wochen nach Therapie im Vergleich zu Baseline abgenommen. Genexpressionsmuster weisen auf eine Abschwächung der lokalen Entzündungsreaktion hin.
Pharmakodynamik
Siehe unter Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
In die multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 wurden insgesamt 1'862 Patienten im Alter ab 18 Jahren mit Plaque-Psoriasis mit einer Körperoberflächenbeteiligung von mindestens 10% eingeschlossen, die einen Physician Global Assessment (PGA)-Score von ≥3 in der Gesamtbewertung von Psoriasis (Dicke der Plaques, Erythem und Schuppung) auf einer Schweregradskala von 0 bis 5 und einen Psoriasis-Area-and-Severity-Index (PASI)-Score von ≥12 aufwiesen und Kandidaten für eine Phototherapie oder systemische Arzneimitteltherapie waren.
In diesen Studien wurden die Patienten entweder zu Placebo oder zu Ilumetri randomisiert (einschliesslich 200 mg und 100 mg in Wochen 0, 4 und danach alle 12 Wochen [Q12W]) bis zu Woche 64 (reSURFACE 1) oder 52 (reSURFACE 2). In der aktiven Vergleichsstudie (reSURFACE 2) wurden die Patienten ebenfalls randomisiert und erhielten in einem zusätzlichen Studienarm 50 mg Etanercept 12 Wochen lang zweimal wöchentlich und danach einmal wöchentlich bis zu Woche 28.
Die demografischen und Baseline-Charakteristika in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 waren in den einzelnen Studien konsistent. Insgesamt waren die Patienten 18 bis 82 Jahre alt, mit einem Durchschnittsalter von 45,9 Jahren. Der mediane Baseline-PASI-Score lag zwischen 17,7 und 18,4 in allen Behandlungsgruppen. Der Baseline-PGA-Score war bei 33,4% der Patienten «ausgeprägt» oder «schwerwiegend» (Score ≥4). Zur Behandlung der Psoriasis hatten zuvor 35,8 % aller Patienten eine Phototherapie erhalten, 41,1% eine konventionelle systemische Arzneimitteltherapie und 16,7% eine Biologika-Therapie (insgesamt hatten 55,7% eine Phototherapie oder systemische Therapie erhalten). Insgesamt hatten 15,4% der Studienpatienten eine Vorgeschichte von Psoriasis-Arthritis. Der Baseline-DLQI (Dermatology Life Quality Index) reichte von 13,0 bis 14,8.
Die Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 bewerteten die Veränderungen gegenüber Baseline in Woche 12 der beiden co-primären Endpunkte: 1) PASI-75 und 2) PGA von «0» (erscheinungsfrei) oder «1» (minimal), mit mindestens 2-Punkt-Verbesserung gegenüber Baseline. Weitere bewertete Ergebnisse umfassten den Anteil der Patienten, die PASI 90 und PASI 100 erreichten, den Anteil der Patienten mit DLQI 0 oder 1 und die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit bis zu 64/52 Wochen.
Die Ergebnisse in den Wochen 12, 28 und bis Woche 64 (in reSURFACE 1) und bis Woche 52 (in reSURFACE 2) sind in Tabelle 2 bzw. in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 2. Zusammenfassung der Ansprechraten in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2

a Co-primärer Wirksamkeitsendpunkt in Woche 12.
b Imputation als Non-Responder für fehlende Daten
c Keine Imputation für fehlende Daten
n = Anzahl der Patienten im vollständigen Analyse-Set, für die Daten verfügbar waren, nach Imputation, falls zutreffend.
p-Werte, berechnet mittels Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test, stratifiziert nach Körpergewicht (≤90 kg, >90 kg) und vorheriger biologischer Psoriasis-Therapie (ja / nein)
† p ≤0,001 versus Placebo; ‡ p ≤0,001 versus Etanercept; ¥ p ≤0,05 versus Etanercept.
Aufrechterhaltung des Ansprechens
Die Aufrechterhaltung des Ansprechens in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 ist in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3. Aufrechterhaltung des Ansprechens in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2

a Langzeit-Ansprechen bei Patienten, die Responder (haben mindestens PASI 75 erreicht) in Woche 28 waren.
b Keine Imputation für fehlende Daten
n = Anzahl der Patienten im vollständigen Analyse-Set, für die Daten verfügbar waren
Lebensqualität/Patientenberichtete Ergebnisse
In verschiedenen Studien war Ilumetri in Woche 12 mit einer statistisch signifikanten Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität assoziiert, die durch den DLQI (Dermatology Life Quality Index) (Tabelle 2) ermittelt wurde. Die Verbesserungen blieben über die Zeit erhalten (Tabelle 3). In der 52. Woche hatten 63,7% (100 mg) und 73,3% (200 mg) in reSURFACE 1, bzw. 68,8% (100 mg) und 72,4% (200 mg) in reSURFACE 2 der Patienten, die in Woche 28 PASI 75-Responder waren, einen DLQI von 0 oder 1.
Fortsetzung der Behandlung bei partiellen Respondern
Von den zu Ilumetri 100 mg randomisierten Patienten, die in Woche 28 (3 Dosen) nicht PASI 75, aber mindestens PASI 50 erreichten, erzielten bei Fortführung der Therapie mit 100 mg bis zu 58.8% (reSURFACE1) und 68.4% (reSURFACE2) in Woche 52 ein PASI 75-Ansprechen (3 zusätzliche Dosen).
Wirksamkeit in Subgruppen
Höheres Körpergewicht
Bei Patienten mit einem Gewicht von über 90 kg waren die klinische Ansprechrate und die gesundheitsbezogene Lebensqualität nach 28 Wochen Behandlung mit 200 mg Tildrakizumab vergleichbar mit denen bei Patienten mit geringerem Körpergewicht, die mit 100 mg Tildrakizumab behandelt wurden.
In Woche 52 wurde die Ansprechrate auf Tildrakizumab von Patienten mit höherem Körpergewicht, die kontinuierlich mit 200 mg Tildrakizumab behandelt wurden, besser aufrechterhalten als die unter 100 mg Tildrakizumab: PASI 75 von 92,1 vs. 80,6%, PASI 90 von 72,7 vs. 61,9%, PASI 100 von 44,3 vs. 25,4%, PGA 0/1 von 76,1 vs. 64,2%, DLQI 0/1 von 77,3 vs. 50,8%.
Höhere Krankheitslast
Bei Patienten, bei denen eine höhere Krankheitslast (Psoriasis Area Severity Index (PASI) Score ≥20 oder Body Surface Area (BSA) ≥30%) festgestellt wurde, waren die Ansprechraten, die in Woche 28 mit der 200 mg Tildrakizumab-Behandlung erreicht wurden, nummerisch höher als mit der 100 mg Tildrakizumab-Behandlung.
·Bei Patienten mit einem Baseline-PASI-Score von 20 und mehr: PASI 75 von 75,3 vs. 70,4%, PASI 90 von 57,7 vs. 46,9%, PASI 100 von 28,6 vs. 15,5% und PGA 0/1 von 66,5 vs. 55,3%.
·Bei Patienten mit einer Baseline-BSA von 30% und mehr: PASI 75 von 75,3 vs. 72,4%, PASI 90 von 55,6 vs. 49,6%, PASI 100 von 27,4 vs. 17,7% und PGA0/1 von 66,8 vs. 59,1%.