Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Fenfluramin und Norfenfluramin wurde bei gesunden erwachsenen Probanden, bei pädiatrischen Patienten mit Dravet-Syndrom und bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom untersucht.
Absorption
Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von Fenfluramin liegt im Steady-State im Bereich von 3 bis 5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fenfluramin beträgt etwa 68 % bis 83 %. Die Pharmakokinetik von Fenfluramin und Norfenfluramin wurde durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Cmax und AUCinf von Fenfluramin scheinen bei gesunden Probanden über den Dosisbereich von 0,35 mg/kg bis 0,7 mg/kg dosisproportional anzusteigen. Cmax und AUCinf von Norfenfluramin steigen bei gesunden Probanden über den Dosisbereich von 0,35 mg/kg bis 0,7 mg/kg weniger als dosisproportional an. Bei der Dosis von 0,7 mg/kg war im Vergleich zur Dosis von 0,35 mg/kg eine 0,5-fache Zunahme der AUCinf zu verzeichnen. Bei der Dosis von 0,7 mg/kg war im Vergleich zur Dosis von 0,35 mg/kg ein 0,7-facher Anstieg der Cmax zu verzeichnen.
Die Plasmahalbwertszeit von Fenfluramin und Norfenfluramin deutet darauf hin, dass etwa 94 % des Steady-State bei Fenfluramin in etwa 4 Tagen und bei Norfenfluramin in etwa 5 Tagen (4 Halbwertszeiten) erreicht würden.
Distribution
Fenfluramin wird in vitro zu 50 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, und die Bindung ist unabhängig von der Fenfluramin-Konzentration bis zu 100 ng/ml. Das geometrische Mittel (CV %) des Verteilungsvolumens (Vz/F) von Fenfluramin beträgt 11,9 (16,5 %) L/kg nach oraler Verabreichung von Fenfluramin bei gesunden Probanden.
Metabolismus
Mehr als 75 % des Fenfluramins werden vor der Ausscheidung zu Norfenfluramin metabolisiert, hauptsächlich durch CYP1A2, CYP2B6 und CYP2D6. Andere CYP-Enzyme wie CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4/5 sind in geringem Masse beteiligt. Norfenfluramin wird dann deaminiert und oxidiert, um inaktive Metaboliten zu bilden. Das Ausmass, in dem diese inaktiven Metaboliten in Plasma und Urin vorhanden sind, ist nicht bekannt. Die Beteiligung anderer Enzyme als CYPs (z.B. UGTs) am Metabolismus von Norfenfluramin ist unbekannt, aber Daten aus der Literatur lassen darauf schliessen, dass Norfenfluramin in erheblichem Masse glucuronidiert werden könnte.
Elimination
Der grösste Teil einer oral verabreichten Fenfluramin-Dosis (>90 %) wird mit dem Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form von Metaboliten; weniger als 5 % finden sich in den Fäzes wieder. Der geometrische Mittelwert (CV %) der Clearance (CL/F) von Fenfluramin beträgt 6,9 L/h (29 %) und die Halbwertszeit 20 Stunden nach oraler Verabreichung von Fenfluramin bei gesunden Personen. Die Eliminationshalbwertszeit von Norfenfluramin beträgt ~30 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer Studie, in der die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 0,35 mg/kg Fenfluramin bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A, B bzw. C) untersucht wurde, vergrösserte sich die AUC0-t von Fenfluramin bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 95 %, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 113 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 185 % im Verhältnis zu vergleichbaren Personen mit normaler Leberfunktion. Der Anstieg der Cmax von Fenfluramin lag zwischen 19 % und 29 % bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen. Die systemische Norfenfluramin-Exposition stieg bei Patienten mit Leberfunktionsstörung entweder leicht um bis zu 18 % (AUC0-t) an oder sank um bis zu 45 % (Cmax). Bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung stieg die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Fenfluramin im Plasma auf 34,5 Stunden, 41,1 Stunden bzw. 54,6 Stunden im Vergleich zu 22,8 Stunden bei Personen mit normaler Leberfunktion an. Die entsprechende Eliminationshalbwertszeit von Norfenfluramin im Plasma betrug 54,0 Stunden, 72,5 Stunden bzw. 69,0 Stunden im Vergleich zu 30,2 Stunden bei Personen mit normaler Leberfunktion. Die Unterschiede in der Exposition bei leichter und mässiger Leberfunktionsstörung werden als nicht klinisch signifikant betrachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Fenfluramin-Dosis verringert werden (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung Unterabschnitt Spezielle Dosierungsanweisungen).
In der retrospektiven Analyse der Steady-State-Expositionen von Fenfluramin und Norfenfluramin in Studie 2, Kohorte 2 (n = 12), zeigten sich keine klinisch bedeutsamen Veränderungen bei Nichtanwendung oder Anwendung stabiler Dosen von Stiripentol bei Patienten mit Dravet-Syndrom in den Phase-III-Studien, die in die Kategorie leichte Leberfunktionsstörung fielen, im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (AST/ALT und BILI ≤ ULN).
Fenfluramin wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen, die mit Stiripentol behandelt werden.
Nierenfunktionsstörungen
Die renale Elimination ist der wichtigste Eliminationsweg von Fenfluramin, bei dem mehr als 90 % der angewendeten Dosis als Ausgangsstoff oder Metaboliten über den Urin eliminiert werden. In einer Studie, in der die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 0,35 mg/kg Fenfluramin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (definiert durch eine anhand der Modification of Diet in Renal Disease geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von < 30 ml/min/1,73 m2) und vergleichbaren gesunden Freiwilligen untersucht wurde, vergrösserten sich die Cmax und die AUC0-t von Fenfluramin bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 20 % bzw. 87 %. Diese Anstiege der Fenfluramin-Expositionen sind nicht klinisch signifikant. Geringe und nicht signifikante Veränderungen der AUC0-t und Cmax von Norfenfluramin wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen, wenn Fintepla Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung verabreicht wird, aber es kann eine langsamere Titration in Betracht gezogen werden. Werden Nebenwirkungen berichtet, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
Ältere Patienten
Es gibt keine Studie zur Bewertung der PK und Sicherheit von Fintepla bei älteren Patienten. Klinische Studien mit Fintepla zur Behandlung des Dravet-Syndroms oder des LGS schlossen keine Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ein.
Pädiatrische Patienten
Bei pädiatrischen Patienten mit Dravet-Syndrom beträgt die Exposition im Steady-State (AUC0-24) nach einer Fenfluramin-Dosierung von 0,2 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe 371 ng*h/ml für Fenfluramin und 222 ng*h/ml für Norfenfluramin. Bei pädiatrischen Patienten beträgt die AUC0-24 im Steady-State nach einer Fenfluramin-Dosierung von 0,7 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe mit einer Höchstdosis von 26 mg/Tag 1400 ng*h/ml für Fenfluramin und 869 ng*h/ml für Norfenfluramin nach einer Dosis von 0,7 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe. Die Cmax,ss betrug 68,6 ng/ml für Fenfluramin und 37,8 ng/ml für Norfenfluramin. Wenn gleichzeitig Stiripentol gegeben wird, beträgt die AUC0-24 im Steady-State nach einer Dosis von 0,2 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe 1030 ng*h/ml für Fenfluramin und 139 ng*h/ml für Norfenfluramin; nach einer Dosis von 0,35 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe beträgt die AUC0-24 im Steady-State 3240 ng*h/ml für Fenfluramin und 364 ng*h/ml für Norfenfluramin.
Bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom, die 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin zweimal täglich, bis zu einer täglichen Gesamtdosis von 26 mg Fenfluramin erhielten, ist die systemische Fenfluramin-Exposition im Steady-State (Cmax und AUC0-24h) im Durchschnitt geringfügig niedriger. Dieser Unterschied zu Patienten mit Dravet-Syndrom wird jedoch nicht als bedeutsam erachtet.
Genetische Polymorphismen
Es wurde kein Einfluss des Genotyps von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 auf die PK von Fenfluramin oder Norfenfluramin beobachtet.
Körpergewicht
Die Medikamenten-Clearance und die PK-Exposition von Fenfluramin und Norfenfluramin sind über einen weiten Bereich des BMI (12,3 bis 35 kg/m2) konsistent.
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Fenfluramin und Norfenfluramin war bei Männern und Frauen vergleichbar.
Ethnie
Die Bewertung war durch den kleinen Stichprobenumfang nicht-weisser Patienten so weit eingeschränkt, dass keine Schlussfolgerung zu den Auswirkungen der Ethnie auf die Pharmakokinetik gezogen werden kann. Die genetischen Polymorphismen der Enzyme, die Fenfluramin metabolisieren, sind zwischen den verschiedenen Ethnien ähnlich und unterscheiden sich nur in ihrer Häufigkeit. Daher ist zu erwarten, dass die Expositionsspanne ähnlich ist, wenngleich die mittlere Exposition je nach Ethnie leicht variieren kann.