Pharmakokinetik

Nach einmaliger peroraler Verabreichung von Etrasimod stiegen die Cmax und die AUC im untersuchten Dosisbereich (0.1 mg bis 5 mg) ungefähr dosisproportional an. Nach mehrfacher Dosierung stiegen die mittlere Cmax und die mittlere AUC etwas mehr als dosisproportional von 0.7 mg auf 2 mg an. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden nach einmal täglicher Gabe von 2 mg innerhalb von 7 Tagen erreicht, mit einer mittleren Cmax von 113 ng/ml und einer mittleren AUCtau von 2'163 h*ng/ml. Die Akkumulation von Etrasimod im Steady-State ist etwa 2- bis 3-mal grösser als bei der Einzeldosis. Die Pharmakokinetik von Etrasimod ist bei gesunden Probanden und Patienten mit CU ähnlich.
Absorption
Die Zeit (Tmax) bis zum Erreichen maximaler Plasmakonzentrationen (Cmax) nach oraler Verabreichung von oralen Darreichungsformen von Etrasimod mit sofortiger Freisetzung beträgt etwa 4 Stunden (Spanne: 2–8 Stunden). Etrasimod wird aufgrund einer hohen Permeabilität und des Ausscheidens von relativ wenig intaktem Etrasimod in den Fäzes (11.2% der verabreichten radioaktiven Dosis) umfassend resorbiert. Die Exposition im Steady-State wurde innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Verabreichung von Etrasimod erreicht.
Nahrungseinfluss
Der Verzehr von Nahrungsmitteln kann zu einer leicht verzögerten Absorption führen (Erhöhung der medianen Tmax um 2 Stunden). Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Messwerte für die Exposition gegenüber Etrasimod (Cmax und AUC). Etrasimod kann daher unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
Distribution
Etrasimod verteilt sich mit einem mittleren Distributionsvolumen nach peroraler Gabe (Vz/F) von 66 l im Körpergewebe. Etrasimod liegt stark proteingebunden vor. 97.9% sind an menschliches Plasmaprotein gebunden. Die Verteilung findet hauptsächlich in der Plasmafraktion des Vollbluts statt.
Metabolismus
Etrasimod wird extensiv durch CYP2C8 (38%), CYP2C9 (37%) und CYP3A4 (22%) metabolisiert, mit geringer Beteiligung von CYP2C19 und CYP2J2. Unverändertes Etrasimod ist die einzige grössere zirkulierende Komponente im Plasma. Etrasimod wird extensiv durch Oxidation, Dehydrierung und Konjugation durch UGT und Sulfotransferasen metabolisiert.
Elimination
Nach peroraler Verabreichung betrug die scheinbare orale Clearance im Steady-State (CL/F) etwa 1 l/h. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Etrasimod beträgt etwa 30 Stunden.
Ausscheidung
Etrasimod wird in erster Linie über die Leber ausgeschieden, wobei 82% der radioaktiven Gesamtdosis in den Fäzes und 4.89% im Urin wiedergefunden werden. Unverändertes Etrasimod wurde nur in den Fäzes, nicht aber im Urin nachgewiesen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Etrasimod ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Bei Patienten mit leichten oder moderaten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Gesamtparameter für Etrasimod in Bezug auf die AUC sind bei der untersuchten Einzeldosis von 2 mg bei Teilnehmenden mit leichten, mittelschweren bzw. schweren Leberfunktionsstörungen jeweils um 13%, 29% bzw. 57% höher als bei Teilnehmenden mit normaler Leberfunktion.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Dosisanpassungen erforderlich, da die Cmax und die AUC bei Teilnehmenden mit schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. eGFR ≤29 ml/min) und Teilnehmenden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar war. Die Auswirkungen einer Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Etrasimod wurden nicht untersucht.
Ältere Patienten
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etrasimod bei Patienten über 65 Jahren hatte. Es besteht kein signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten. Der Anteil der in die Analysen eingeschlossenen 65-jährigen oder älteren Patienten betrug 3.7% der Gesamtpopulation.
Kinder und Jugendliche
Ein populationspharmakokinetisches Modell zur Vorhersage pharmakokinetischer Parameter bei erwachsenen und älteren jugendlichen Patienten (im Alter von 16 bis unter 18 Jahren) mit CU zeigte vernachlässigbare Unterschiede.
Es liegen keine Daten zur Verabreichung von Etrasimod an pädiatrische oder jugendliche Patienten unter 18 Jahren vor.
Körpergewicht
Die systemische Exposition nach Gabe von 2 mg Etrasimod zeigt bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥40 kg keine klinisch relevanten Veränderungen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg wird ein etwa 1.5-facher Anstieg der Etrasimod-Exposition erwartet.
Geschlecht
Das Geschlecht hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etrasimod.
Ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen japanischen, chinesischen und kaukasischen Teilnehmenden beobachtet.