Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bradyarrhythmie und Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung
Vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod sollte bei allen Patienten ein Elektrokardiogramm (EKG) erstellt werden, um vorbestehende Herzanomalien festzustellen. Bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen wird eine Überwachung während der ersten Dosis empfohlen (siehe unten).
Zu Beginn der Behandlung mit Etrasimod kann es zu einer vorübergehenden Senkung der Herzfrequenz und Verzögerung der atrioventrikulären (AV-) Überleitung kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).
Nach der ersten Dosis Etrasimod 2 mg bei CU-Patienten an Tag 1 betrug der grösste mittlere Abfall der Herzfrequenz gegenüber dem Ausgangswert 7.3 Schläge pro Minute in Stunde 3 in ELEVATE UC 52 und in Stunde 2 in ELEVATE UC 12.
Auftretende Bradykardien waren in der Regel asymptomatisch. Bei wenigen Patienten kam es zu Symptomen wie z.B. Schwindelgefühl, die ohne weitere Behandlung wieder abklangen.
Wegen der potenziellen additiven Wirkung auf die Abnahme der Herzfrequenz sollte die Einleitung einer Behandlung mit Etrasimod bei Patienten, die Betablocker erhalten, mit Vorsicht erfolgen. Ähnliche Vorsicht ist geboten, wenn Patienten Kalziumkanalblocker, QT-verlängernde Arzneimittel, Klasse-Ia- und Klasse-III-Antiarrhythmika erhalten, da die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Etrasimod zu additiven Wirkungen führen kann (siehe «Interaktionen»).
Abhängig von der Herzfrequenz im Ruhezustand vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod kann vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit dem Betablocker erforderlich sein (siehe auch unten stehender Abschnitt und «Interaktionen»).
Wenn eine Unterbrechung für notwendig erachtet wird, kann die Behandlung mit einem Betablocker wieder aufgenommen werden, je nachdem, zu welchem Zeitpunkt die Herzfrequenz bei Baseline erreicht wird.
Überwachung nach der ersten Dosis bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen
Aufgrund des Risikos einer vorübergehenden Senkung der Herzfrequenz bei Beginn der Behandlung mit Etrasimod wird bei Patienten mit einer Ruheherzfrequenz von <50 Schlägen pro Minute, einem AV-Block zweiten Grades (Mobitz Typ I) oder anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz eine Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer symptomatischen Bradykardie über einen Zeitraum von 4 Stunden nach der ersten Dosis empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
Während dieses 4-stündigen Zeitraums sollten die Patienten mit stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck überwacht werden. Ein EKG vor und am Ende des Zeitraums von 4 Stunden wird empfohlen.
Eine weitere Überwachung nach 4 Stunden wird bei Patienten empfohlen, bei denen nach 4 Stunden:
·eine Herzfrequenz von <45 Schlägen pro Minute vorliegt.
·die niedrigste Herzfrequenz nach der Dosisgabe gemessen und vermutet wird, dass sich der maximale Abfall der Herzfrequenz noch nicht manifestiert hat.
·das EKG neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV-Blockierungen zeigt.
·ein QTc-Intervall ≥500 ms auftritt.
In einem solchen Fall sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet und die Überwachung fortgesetzt werden, bis die Symptome/Befunde abgeklungen sind. Falls eine medikamentöse Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt und eine erneute Überwachung über einen Zeitraum von 4 Stunden nach der zweiten Dosis Etrasimod erfolgen.
Bei den folgenden Patienten sollte ein Kardiologe konsultiert werden, bevor die Behandlung mit Etrasimod eingeleitet wird, um zu prüfen, ob der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt und um die am besten geeignete Überwachung festzulegen:
·Patienten mit signifikanter Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF ≥450 msec bei Männern, ≥470 msec bei Frauen).
·Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia oder III erfordern.
·Patienten mit ischämischer Herzerkrankung, anamnestisch bekanntem Herzstillstand, zerebrovaskulären Erkrankungen oder unkontrollierter Hypertonie.
·Patienten mit anamnestisch bekannter symptomatischer Bradykardie, rezidivierenden kardiogenen Synkopen oder schwerer unbehandelter Schlafapnoe.
Infektionen
Infektionsrisiko
Etrasimod verursacht eine mittlere Reduktion der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf etwa 45% der Ausgangswerte in Woche 52. Dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen (siehe «Pharmakodynamik»). Etrasimod kann somit die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor Therapiebeginn sollte ein aktuelles (d.h. in den vorhergehenden 6 Monaten oder nach Absetzen der vorherigen CU-Therapie erstelltes) grosses Blutbild einschliesslich Lymphozytenzahl vorliegen.
Weitere grosse Blutbilder sollten auch in regelmässigen Abständen während der Behandlung erstellt werden. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von <0.2 x 109/l sollte die Behandlung mit Etrasimod ausgesetzt werden, bis ein Wert von >0.5 x 109/l erreicht ist, bei dem eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Etrasimod in Betracht gezogen werden kann.
Bei Patienten mit aktiven Infektionen sollte der Behandlungsbeginn mit Etrasimod verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome einer Infektion sofort zu melden. Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden.
Falls bei einem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte ein Absetzen von Etrasimod in Betracht gezogen werden.
Da pharmakodynamische Resteffekte, wie z.B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Etrasimod bestehen bleiben können, sollte die Überwachung auf Infektionen über diesen Zeitraum fortgesetzt werden (siehe «Pharmakodynamik»).
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
PML ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursacht wird und typischerweise bei immunkompromittierten Patienten auftritt. Sie kann tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen. Die typischen Symptome einer PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und umfassen fortschreitende Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit der Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkens, Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen können.
Im Rahmen des Entwicklungsprogramms wurden keine Fälle von PML bei mit Etrasimod behandelten Patienten gemeldet. PML wurde jedoch bei Patienten mit multipler Sklerose berichtet, die mit anderen Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden, und wird mit einigen Risikofaktoren in Verbindung gebracht (z.B. Immunschwäche oder Polytherapie mit Immunsuppressiva). Ärzte sollten aufmerksam auf klinische Symptome oder ungeklärte neurologische Befunde achten, die auf eine PML hindeuten können. Besteht Verdacht auf PML, sollte die Behandlung mit Etrasimod unterbrochen werden, bis eine PML mittels geeigneter diagnostischer Verfahren ausgeschlossen ist.
Wird eine PML bestätigt, sollte die Behandlung mit Etrasimod abgebrochen werden.
Fälle eines Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS) wurden bei Patienten berichtet, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden und die die Therapie aufgrund einer PML absetzten. IRIS äussert sich in einer möglicherweise schnell eintretenden klinischen Verschlechterung des Zustands des Patienten. Es kann u.a. zu schweren neurologischen Komplikationen oder zum Tod führen und geht häufig mit charakteristischen Veränderungen im MRT einher. Bei Patienten mit PML tritt IRIS meist wenige Monate nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators auf. Patienten sollten daher über einen längeren Zeitraum nach Absetzen des S1P-Rezeptor Modulators auf die Entwicklung eines IRIS hin überwacht und ggf. behandelt werden.
Vorhergehende und begleitende Therapie mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder nichtsteroidalen immunsuppressiven Therapien
In den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 durften Patienten, die Etrasimod erhielten, nicht gleichzeitig mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder nichtsteroidalen immunsuppressiven Therapien zur Behandlung der CU behandelt werden. In den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 war die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden erlaubt und hatte offensichtlich keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Etrasimod (siehe «Pharmakodynamik»).
Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien (einschliesslich Kortikosteroide) sollten aufgrund des Risikos von additiven Effekten auf das Immunsystem während einer solchen Therapie nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
Bei der Umstellung von immunsuppressiven Arzneimitteln auf Etrasimod sind die Dauer der Wirkung und der Wirkungsmechanismus zu berücksichtigen, um unbeabsichtigte additive Effekte auf das Immunsystem zu vermeiden.
Impfungen
Es liegen keine klinischen Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit von Impfungen bei Patienten vor, die Etrasimod einnehmen. Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während der Behandlung mit Etrasimod verabreicht werden. Wenn Impfungen mit attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich sind, sollten diese mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod verabreicht werden. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während und 2 Wochen nach der Behandlung mit Etrasimod sollte vermieden werden.
Es wird empfohlen, alle Impfungen gemäss den geltenden Impfempfehlungen vor Beginn der Etrasimod-Therapie aufzufrischen.
Leberschäden
Erhöhte Aminotransferasen können bei Patienten auftreten, die Etrasimod erhalten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod sollten aktuelle (d.h. aus den letzten 6 Monaten stammende) Transaminasen- und Bilirubin-Werte verfügbar sein.
Bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung, z.B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin, sollten die Leberenzymwerte getestet und die Behandlung mit Etrasimod abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Schädigung der Leber bestätigt (z.B. Alanin-Aminotransferase [ALT] über dem 3-Fachen des oberen Grenzwerts des Normalbereichs [upper limit of normal, ULN] und Gesamtbilirubin über dem 2-Fachen des ULN).
Die Wiederaufnahme der Therapie hängt davon ab, ob eine andere Ursache für die Leberschädigung festgestellt wird, und vom Nutzen der Wiederaufnahme der Therapie für den Patienten im Vergleich zu den Risiken eines Wiederauftretens der Leberfunktionsstörung.
Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Etrasimod unterliegen, sollte Etrasimod bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden.
Erhöhter Blutdruck
In klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Etrasimod behandelt wurden, häufiger über Bluthochdruck berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Etrasimod überwacht und Blutdruckerhöhungen entsprechend behandelt werden.
Frauen im gebärfähigen Alter
Basierend auf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien könnte Etrasimod dem Fötus schaden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Etrasimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über dieses Risiko für den Fötus aufgeklärt werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung und für mindestens 14 Tage nach Absetzen der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Makulaödem
S1P-Rezeptor-Modulatoren, einschliesslich Etrasimod, werden mit einem erhöhten Risiko für ein Makulaödem in Verbindung gebracht. Eine ophthalmologische Beurteilung des Augenhintergrunds unter Einbeziehung der Makula wird bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn und jederzeit, wenn während der Einnahme von Etrasimod eine Veränderung des Sehvermögens auftritt, empfohlen.
Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Diabetes mellitus, Uveitis oder zugrunde liegender/gleichzeitig bestehender Netzhauterkrankung besteht ein erhöhtes Risiko von Makulaödemen während der Etrasimod-Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Diabetes mellitus, Uveitis oder Netzhauterkrankung vor Behandlungsbeginn mit Etrasimod eine ophthalmologische Untersuchung durchzuführen und diese im Laufe der Behandlung regelmässig zu wiederholen.
Patienten mit visueller Symptomatik mit Hinweis auf ein Makulaödem sollten untersucht werden. Bei entsprechender Bestätigung des Befunds sollte die Behandlung mit Etrasimod abgebrochen werden. Bei der Entscheidung, ob die Behandlung mit Etrasimod nach Abklingen des Makulaödems wieder aufgenommen werden soll, sind die potenziellen Vorteile und Risiken für den einzelnen Patienten zu berücksichtigen.
Maligne Erkrankungen
Bei Patienten, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden, wurde über Fälle von malignen Erkrankungen (einschliesslich maligner Hauterkrankungen) berichtet. Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane Neoplasien wie malignes Melanom, Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom und Merkelzellkarzinom wurden bei Patienten berichtet, die mit S1PRM behandelt wurden. Bei allen Patienten, insbesondere mit, aber auch ohne erhöhtes Risiko für maligne kutane Neoplasien, sollen vor Beginn einer Therapie mit Velsipity dermatologische Untersuchungen erfolgen. Verdächtige Hautläsionen müssen umgehend abgeklärt werden.
Da ein potenzielles Risiko für Malignome der Haut besteht, sollten Patienten, die mit Etrasimod behandelt werden, vor ungeschützter Sonneneinstrahlung gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
Seltene Fälle von PRES wurden bei Patienten berichtet, die andere S1P-Rezeptor-Modulatoren erhielten. Solche Ereignisse wurden bei mit Etrasimod behandelten Patienten im Rahmen des Entwicklungsprogramms nicht berichtet. Sollten mit Etrasimod behandelte Patienten neurologische oder psychiatrische Symptome/Krankheitszeichen (z.B. kognitive Defizite, Verhaltensänderungen, kortikale Sehstörungen oder andere neurologische kortikale Symptome/Krankheitszeichen), Symptome/Krankheitszeichen mit Hinweis auf einen Anstieg des intrakraniellen Drucks oder eine rasche Verschlechterung des neurologischen Zustands entwickeln, sollte der Arzt unverzüglich eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung veranlassen und eine MRT in Betracht ziehen. Die Symptome von PRES sind üblicherweise reversibel, können sich aber auch zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie entwickeln. Verzögerungen bei Diagnose und Therapie können zu fortdauernden neurologischen Folgeerscheinungen führen. Bei Verdacht auf PRES sollte die Behandlung mit Etrasimod abgesetzt werden.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, CYP2C9-Polymorphismus
Etrasimod sollte nicht zusammen mit einem therapeutischen Wirkstoff oder einer Kombination von Wirkstoffen verabreicht werden, die mässige bis starke Inhibitoren von zwei oder mehr der folgenden CYP-Enzyme (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4) sind, da das Risiko einer erhöhten Exposition gegenüber Etrasimod besteht (siehe «Interaktionen»).
Die Anwendung von Etrasimod wird nicht empfohlen, wenn es zusammen mit einem therapeutischen Wirkstoff oder einer Kombination von Wirkstoffen verabreicht wird, die mässige bis starke Induktoren von zwei oder mehr der folgenden CYP-Enzyme (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4) sind, da das Risiko einer verminderten Exposition gegenüber Etrasimod besteht (siehe «Interaktionen»).
Die Anwendung von Etrasimod wird nicht empfohlen bei Patienten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie langsame CYP2C9-Metabolisierer sind (<5% der Bevölkerung), und die Arzneimittel einnehmen, die mässige oder starke Inhibitoren von CYP2C8 und/oder CYP3A4 sind, da ein Risiko für eine erhöhte Etrasimod-Exposition besteht (siehe «Interaktionen»).
Auswirkungen auf die Atemwege
Reduktionen der absoluten Einsekundenkapazität (forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde, FEV1) und der forcierten Vitalkapazität (FVC) wurden bei Patienten unter der Behandlung mit S1P-Rezeptor-Modulatoren, einschliesslich Etrasimod, beobachtet (siehe «Pharmakodynamik»). Bei Patienten mit schwerer Atemwegserkrankung (z.B. Lungenfibrose, Asthma oder chronisch-obstruktive Lungenerkrankung) sollte Etrasimod mit Vorsicht angewendet werden.
Hilfsstoffe
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Tartrazin
Dieses Arzneimittel enthält Tartrazin (E 102) und kann allergische Reaktionen hervorrufen.