Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10AE07
Wirkungsmechanismus
Die primäre Wirkung von Insulin, also auch von Insulin icodec, ist die Regelung des Glukosestoffwechsels. Insulin und seine Analoga senken die Glukosekonzentration im Blut durch die Aktivierung spezifischer Insulinrezeptoren, wodurch die periphere Glukoseaufnahme, insbesondere in Skelettmuskel- und Fettzellen, stimuliert und die Glukoseproduktion in der Leber gehemmt wird. Insulin hemmt ausserdem die Lipolyse und die Proteolyse und steigert die Proteinsynthese. Wenn Insulin icodec an den menschlichen Insulinrezeptor bindet, hat es dieselben pharmakologischen Wirkungen wie Humaninsulin.
Insulin icodec bindet stark, aber reversibel an Albumin. Dadurch entsteht im Blutkreislauf und im interstitiellen Raum ein Depot von im Wesentlichen inaktivem Insulin icodec. Hieraus wird Insulin icodec langsam und kontinuierlich freigesetzt und bindet spezifisch an den Insulinrezeptor, was zu einer glukosesenkenden Wirkung führt. Darüber hinaus ist die Clearance von Insulin icodec aufgrund einer reduzierten Insulinrezeptorbindung und reduzierter enzymatischen Degradation sehr langsam.
Pharmakodynamik
Die glukosesenkende Wirkung von Insulin icodec hält bei klinisch relevanten Dosierungen über das gesamte Dosierungsintervall von einer Woche an. Die maximale blutzuckersenkende Wirkung von Insulin icodec tritt während der Tage 2-4 nach der Injektion auf und ein flacheres pharmakodynamisches Profil wird für Diabetes mellitus Typ 2 im Vergleich zu Diabetes mellitus Typ 1 beobachtet. (Abbildung 1).
Abbildung 1: Profil der Glukoseinfusionsrate von Insulin icodec über eine volle Woche im Steady-State bei Diabetes mellitus Typ 2 (A) und Typ 1 (B).
A)

B)

Hinweise: Die Linie ist der Mittelwert der einzelnen im Modell vorhergesagten Glukoseinfusionsraten (GIR)-Profile. Die Punkte und Fehlerbalken sind Mittelwerte und 95% Konfidenzintervalle der individuellen geglätteten GIR-Profile. A: Diabetes mellitus Typ 2 GIR-Profil; B: Diabetes mellitus Typ 1 GIR-Profil.
Auf der Grundlage von Daten mit Injektion von Insulin icodec um 20:00 Uhr (bezogen auf Tag 0).
Der klinische Steady-State war nach 2–4 Wochen erreicht, wenn die Gabe von Insulin icodec ohne einmalige Zusatzdosis begonnen wurde, und nach 2–3 Wochen, wenn zusätzlich zur ersten Dosis eine einmalige Dosis von 50 % gegeben wurde.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Insulin icodec wurde in sechs multinationalen, randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen oder verblindeten klinischen Parallelgruppenstudien der Phase III mit einer Dauer von 26 oder 52 Wochen (ONWARDS 1–6) untersucht. In den Studien erhielten 2170 Patienten Insulin icodec (1880 mit Diabetes mellitus Typ 2 und 290 mit Diabetes mellitus Typ 1). In allen Studien wurde ein Treat-to-Target-Ansatz verfolgt, mit Ausnahme von ONWARDS 5, die so konzipiert war, dass ein klinisches Praxisumfeld simuliert wurde, in dem Insulin icodec zusammen mit einer Dosierungshilfe-App verwendet wurde.
Die Wirkung von Insulin icodec wurde bei Insulin-naiven Patienten (Insulin-Ersttherapie bei Diabetes mellitus Typ 2, Tabellen 3 und 4), bei Patienten, die zuvor nur mit Basalinsulin behandelt worden waren (Insulin-Intensivierung bei Diabetes mellitus Typ 2, Tabelle 5), bei Patienten, die zuvor ein Basal-Bolus-Schema erhalten hatten (Insulin-Intensivierung bei Diabetes mellitus Typ 2, Tabelle 6) sowie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 (Tabelle 7) untersucht.
Bezüglich Senkung des HbA1c-Werts zwischen Baseline und Studienende konnte in allen 6 Studien gegenüber den täglich angewendeten Basalinsulinen Nicht-Unterlegenheit bestätigt werden. Die Überlegenheit von Insulin icodec gegenüber täglich angewendeten Basalinsulinen hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Werts wurde in vier Studien bei Diabetes mellitus Typ 2 gezeigt. Die Verbesserung des HbA1c-Werts wurde nicht von Geschlecht, Ethnie, Alter, Dauer der Diabeteserkrankung (<10 Jahre und ≥10 Jahre), HbA1c-Wert bei Baseline (<8 % oder ≥8 %) oder Body-Mass-Index (BMI) bei Baseline beeinflusst.
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
In den drei Studien unter Einschluss von Insulin-naiven Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (ONWARDS 1, 3 und 5) zeigte Insulin icodec im Vergleich mit den täglich angewendeten Basalinsulinen eine überlegene glykämische Kontrolle (HbA1c) (Tabellen 3 und 4). Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die zuvor nur mit einem Basalinsulin behandelt worden waren (ONWARDS 2), zeigte Insulin icodec auch eine überlegene glykämische Kontrolle (HbA1c) im Vergleich mit Insulin degludec (Tabelle 5).
Die Ergebnisse aus allen klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zeigten, dass die Rate bestätigter Hypoglykämien bei Patienten, die mit Insulin icodec behandelt wurden, sich nicht statistisch signifikant von derjenigen von Patienten unterschied, die mit Insulin degludec oder Insulin glargin behandelt wurden (Tabellen 3, 4, 5, 6).
Anteil der Patienten, die ohne schwere oder klinisch signifikante Hypoglykämie einen HbA1c-Wert <7 % erreichten
In den 4 Studien mit Insulin-naiven Patienten und zuvor nur mit Basalinsulin behandelten Patienten erreichten 36.7 % bis 52.6 % der mit Insulin icodec behandelten Patienten in den ersten 12 Wochen des geplanten Behandlungszeitraums ohne schwere (Grad 3) oder klinisch signifikante (Grad 2) Hypoglykämie einen HbA1c-Wert <7 %. Der Anteil lag bei den mit Insulin degludec oder Insulin glargin behandelten Patienten bei 26.8 % bis 42.6 % (Tabellen 3, 4, 5).
Tabelle 3: Ergebnisse aus doppelt verblindeten (26 Wochen) und offenen (52 Wochen) klinischen Studien mit Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 (Insulin-naiv) – ONWARDS 3 und ONWARDS 1

* Kleinste-Quadrate-Mittel (KQ-Mittel)
a Höhere Wahrscheinlichkeit für das Erreichen des HbA1c-Ziels ohne Hypoglykämie Grad 3 oder 2 in den ersten 12 Wochen bei den mit Insulin icodec behandelten Patienten
Tabelle 4: Ergebnisse aus der offenen klinischen Studie mit Insulin-naiven Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 – ONWARDS 5

* Kleinste-Quadrate-Mittel (KQ-Mittel)
** Die täglichen Basalinsuline waren Insulin degludec und Insulin glargin (100 Einheiten/ml und 300 Einheiten/ml).
a Höhere Wahrscheinlichkeit für das Erreichen des HbA1c-Ziels ohne Hypoglykämie Grad 2 oder 3 in den ersten 12 Wochen bei den mit Insulin icodec behandelten Patienten
Tabelle 5: Ergebnisse aus der offenen klinischen Studie mit Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 (zuvor nur mit Basalinsulin behandelte Patienten) – ONWARDS 2

* Kleinste-Quadrate-Mittel (KQ-Mittel)
a Höhere Wahrscheinlichkeit für das Erreichen des HbA1c-Ziels ohne Hypoglykämie Grad 2 oder 3 in den ersten 12 Wochen bei den mit Insulin icodec behandelten Patienten
Tabelle 6: Ergebnisse aus der offenen klinischen Studie mit Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 (zuvor mit Basal-Bolus-Schema behandelte Patienten) – ONWARDS 4

* Kleinste-Quadrate-Mittel (KQ-Mittel)
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1
In einer 26-wöchigen offenen Studie mit einer 26-wöchigen Verlängerung (ONWARDS 6) wurden 582 Basal-Bolus behandelte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 randomisiert auf Insulin icodec und Insulin degludec (100 Einheiten/ml). Zu Beginn (Baseline) hatten die Patienten eine durchschnittliche Diabetesdauer von 19.5 Jahren, einen durchschnittlichen HbA1c-Wert von 60 mmol/mol (7.6 %), einen durchschnittlichen Nüchtern-Glukosewert im Plasma von 9.8 mmol/l und einen durchschnittlichen BMI von 26.5 kg/m2. Die Studie wurde vor Studienbeginn nach Basalinsulinbehandlung (entweder zweimal täglich/Insulin glargin 300 Einheiten/ml oder einmal täglich) und HbA1c (entweder <8 % oder ≥8 %) bei der Vorselektion stratifiziert (Tabelle 7).
In dieser Patientenpopulation war die Hypoglykämierate statistisch signifikant höher bei Patienten unter Insulin icodec im Vergleich mit Insulin degludec (Tabelle 7).
Die Wahrscheinlichkeit, einen HbA1c-Wert von <7 % zu erreichen, war zwischen den Behandlungsarmen nicht statistisch signifikant unterschiedlich. Die Behandlung mit Insulin icodec zeigte eine nicht unterlegene Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Insulin degludec bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1.
Tabelle 7: Ergebnisse aus der offenen klinischen Studie mit Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1 – ONWARDS 6

* Kleinste-Quadrate-Mittel (KQ-Mittel)
** Unverblindete CGM-Daten wurden in einer Studie mit Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 erfasst.
a Höhere Wahrscheinlichkeit für das Erreichen des HbA1c-Ziels ohne Hypoglykämie Grad 3 oder 2 in den ersten 12 Wochen bei den mit Insulin degludec behandelten Patienten
b Keine Korrektur für Mehrfachtests (Multiplicity)
c −2.00 % entspricht etwa 29 Minuten weniger pro Tag innerhalb des Zielbereichs.
Kontinuierliche Blutzuckerüberwachung (CGM – Continuous Glucose Monitoring))
In einer offenen klinischen Studie (ONWARDS 1) waren Insulin-naive Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die einmal wöchentlich mit Insulin icodec behandelt wurden, laut Messung mittels verblindeter CGM 71.94 % der Zeit im Zielbereich (3.9–10 mmol/l), verglichen mit 66.90 % bei Insulin glargin 100 Einheiten/ml. Die geschätzte Behandlungsdifferenz zwischen den beiden Armen war mit 4.27 % [1.92; 6.62] statistisch signifikant. Dies entspricht ungefähr 61 Minuten mehr pro Tag innerhalb des Zielbereichs im Insulin-icodec-Arm. Beide Gruppen wurden in den letzten vier Wochen der geplanten Behandlungszeit ausgewertet (Tabelle 3).
Von Patienten berichtete Ergebnisse (PROs – Patient Reported Outcomes)
Der DTSQs-Fragebogen wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in zwei Studien angewendet: in einer Studie mit Behandlung von Insulin-naiven Patienten mit ausschliesslich Basalinsulin (in Verbindung mit einer Dosierungshilfe-App) und in einer Studie mit Patienten, die zuvor ausschliesslich mit Basalinsulin behandelt worden waren. Die Ergebnisse zeigen anhand der Summe aus sechs Item-Scores, dass Insulin icodec die Gesamtzufriedenheit mit der Behandlung im Vergleich mit täglich angewendeten Basalinsulinen signifikant erhöhte. Ausserdem war unter den Insulin-naiven Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 der gemessene Bereichs-Score für die Compliance im Fragebogen TRIM-D bei den mit Insulin icodec in Verbindung mit einer Dosierungshilfe-App behandelten Patienten höher als bei denjenigen, die tägliches Basalinsulin erhielten.
Die Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 mit einem Basal-Bolus-Schema berichteten in beiden Behandlungsarmen eine verbesserte Behandlungszufriedenheit gegenüber Baseline. Unter Insulin degludec wurde eine grössere Verbesserung der Behandlungszufriedenheit berichtet als unter Insulin icodec.
Kardiovaskuläre Beurteilung
Bei den mit Insulin icodec behandelten Patienten wurde eine ähnliche Inzidenz schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (major adverse cardiovascular events, MACE) berichtet wie bei denjenigen, die ein täglich anzuwendendes Basalinsulin erhielten. Die geschätzte Hazard Ratio aus der Analyse der Zeit bis zum ersten durch das Ereignisbeurteilungskomitee (event adjudication committee, EAC) bestätigten MACE im Phase-III-Pool betrug HR: 0.84; 95 %-KI [0.48; 1.49] für Insulin icodec verglichen mit täglich angewendeten Basalinsulinen.
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Awiqli bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.