Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EJ04
Wirkungsmechanismus
Momelotinib und sein wichtigster beim Menschen zirkulierender Metabolit (M21) sind Inhibitoren der Janus-Kinase 1 und 2 (JAK1/JAK2) des Wildtyps und der JAK2V617F-Mutante, die an der Signalisierung einer Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren beteiligt sind, die für die Hämatopoese und die Immunfunktion wichtig sind. JAK1 und JAK2 rekrutieren und aktivieren STAT-Proteine (Signal Transducer and Activator of Transcription), die die Gentranskription mit Auswirkungen auf Entzündung, Hämatopoese und Immunregulation steuern. Die Myelofibrose ist ein myeloproliferatives Neoplasma, das mit einer konstitutiv aktivierten JAK-Signalübertragung einhergeht, die zu einer erhöhten Entzündung und Hyperaktivierung des Aktivin-A-Rezeptors Typ 1 (ACVR1), auch bekannt als Aktivin-Rezeptor-ähnliche Kinase 2 (ALK-2), beiträgt. Darüber hinaus sind Momelotinib und M21 direkte Inhibitoren von ACVR1. Diese hemmende Wirkung von ACVR1 führt zu einer weiteren Herabregulierung der Hepcidin-Expression in der Leber und damit zu einer erhöhten Eisenverfügbarkeit und Produktion roter Blutkörperchen.
Pharmakodynamik
Momelotinib hemmt die zytokininduzierte STAT3-Phosphorylierung im Vollblut von MF-Patienten. Die maximale Hemmung der STAT3-Phosphorylierung trat 2 Stunden nach Gabe von Momelotinib ein, wobei die Hemmung mindestens 6 Stunden anhielt. Ausserdem induzierte Momelotinib bei MF-Patienten sowohl eine akute als auch eine anhaltende Reduktion des zirkulierenden Hepcidins, was in erhöhter Eisenverfügbarkeit und gesteigerter Erythropoese resultierte.
Kardiovaskuläre Wirkungen
In einer Dosis, die dem 4-Fachen der höchsten empfohlenen Anfangsdosierung von 200 mg entsprach, führte Momelotinib zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des QT-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
MOMENTUM
Bei MOMENTUM handelte es sich um eine doppelblinde, im Verhältnis 2:1 randomisierte, verumkontrollierte Studie an 195 symptomatischen und anämischen (Hämoglobin <10 g/dl) MF-Patienten, die mit JAK-Inhibitoren vorbehandelt worden waren. Alle Patienten hatten Ruxolitinib erhalten und 3,6 % der Patienten hatten auch Fedratinib erhalten. Das Alter lag im Median bei 71 Jahren (Spanne 38 bis 86 Jahre); 79% waren 65 Jahre alt und älter und 63% waren männlichen Geschlechts. Vierundsechzig Prozent (64 %) der Patienten litten an einer primären Myelofibrose, 19 % hatten eine Post-PV-MF und 17 % eine Post-ET-MF. 5 % der Patienten wurden der Intermediär-1-Risikogruppe, 57 % der Intermediär-2-Risikogruppe und 35 % der Hochrisikogruppe zugeordnet. Die Patienten waren beim Screening symptomatisch und wiesen im Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) v4.0 einen Symptom-Gesamtscore (total symptom score, TSS) ≥10 auf (mittlerer MFSAF-TSS zu Studienbeginn: 27). Die Patienten waren zudem anämisch mit einem Hämoglobin-(Hb-)Wert <10 g/dL. In dem täglich auszufüllenden MFSAF-Tagebuch wurden die Leitsymptome von MF erfasst: Nachtschweiss, abdominale Beschwerden, Schmerzen unterhalb des linken Rippenbogens, Fatigue/Müdigkeit, frühes Sättigungsgefühl, Juckreiz und Knochenschmerzen. In den 8 Wochen vor der Studienaufnahme hatten 79 % Erythrozytentransfusionen erhalten. Zu Studienbeginn lag der Hb-Wert im Median bei 8 g/dl und die Thrombozytenzahl im Median bei 96 × 109/L.
Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen mit 200 mg Momelotinib einmal täglich oder 300 mg Danazol zweimal täglich behandelt; anschliessend erfolgte eine offene Behandlung mit Momelotinib. Die beiden primären Wirksamkeitsendpunkte waren der Prozentsatz der Patienten mit einer Verringerung des Gesamtsymptom-Scores (TSS) um 50 % oder mehr von Studienbeginn bis Woche 24 (gemessen mit dem Myelofibrose-Symptom-Bewertungsbogen [MFSAF] v4.0) und der Prozentsatz der Patienten, die in Woche 24 transfusionsunabhängig (TI) waren (definiert als keine Transfusionen und alle Hämoglobinwerte ≥8 g/dL in den 12 Wochen vor Woche 24). Ein zahlenmässig höherer (nicht unterlegener) Prozentsatz der Patienten erreichte unter Momelotinib im Vergleich zu Danazol in Woche 24 Transfusionsunabhängigkeit. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Rate der transfusionsfreien Patienten in Woche 24. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Prozentualer Anteil der Patienten mit Symptomreduktion und Transfusionsunabhängigkeit in Woche 24 (MOMENTUM)

TSS=Symptom-Gesamtscore (total symptom score); KI=Konfidenzintervall
a Überlegenheit basierend auf einem stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel-Test
b Transfusionsunabhängigkeit ist definiert als keine Transfusionen und alle Hämoglobinwerte ≥8 g/dL in den 12 Wochen vor Woche 24
c Unterschied in Bezug auf die Nicht-Unterlegenheit zwischen der Ansprechrate für Momelotinib und 80 % der Ansprechrate für Danazol; einseitiger p-Wert.
d Prozentsatz der Patienten, die während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums keine Transfusionen von roten Blutkörperchen oder Vollblut erhielten.