Präklinische Daten

Ruxolitinib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Karzinogenität nach oraler Verabreichung untersucht. Weitere Studien wurden nach dermaler Verabreichung an Minischweinen und Mäusen durchgeführt. Zu den Zielorganen, die mit der pharmakologischen Wirkung von Ruxolitinib in Studien zur Toxizität mit wiederholter oraler Gabe in Verbindung gebracht werden, gehören Knochenmark, peripheres Blut und lymphatisches Gewebe. Bei Hunden wurden Infektionen beobachtet, die im Allgemeinen mit einer Immunsuppression in Verbindung gebracht werden. Die Sicherheitsspannen (basierend auf der ungebundenen AUC) bei nicht schädlichen Konzentrationen in Studien zur chronischen Toxizität lagen bei männlichen und weiblichen Ratten bei etwa dem 6- bis 200-Fachen und bei Hunden etwa beim 10-Fachen, bezogen auf die systemische Exposition, die bei Vitiligo-Patienten beobachtet wurde, die zweimal täglich die 1,5 %ige Ruxolitinib-Creme aufgetragen hatten. In einer Telemetriestudie an Hunden wurde eine unerwünschte Senkung des Blutdrucks zusammen mit einem Anstieg der Herzfrequenz beobachtet, und in einer Studie zur Funktion der Atemwege bei Ratten wurde eine unerwünschte Senkung des Atemminutenvolumens festgestellt. Die Sicherheitsspannen (basierend auf dem ungebundenen Cmax des Arzneimittels) bei nicht schädlichen Konzentrationen lagen in den Studien mit Hunden und Ratten bei etwa dem 300-Fachen bzw. dem 100-Fachen bezogen auf die systemische Exposition, die bei Vitiligo-Patienten beobachtet wurde, die zweimal täglich die 1,5 %ige Ruxolitinib-Creme angewendet hatten. Bei der Bewertung der neuropharmakologischen Wirkungen von Ruxolitinib bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
Eine 3-monatige Studie mit wiederholter Verabreichung über die Haut ergab eine verringerte Lymphozytenzahl bei Mäusen. Die Sicherheitsspannen (basierend auf der ungebundenen AUC) bei nicht schädlichen Werten lagen bei männlichen Mäusen bei etwa dem 10-Fachen und bei weiblichen Mäusen bei etwa dem 24-Fachen, bezogen auf die systemische Exposition, die bei Vitiligo-Patienten beobachtet wurde, die die 1,5 %ige Ruxolitinib-Creme zweimal täglich angewendet hatten. In einer 9-monatigen Studie zur dermalen Toxizität wurde bei Minischweinen ebenfalls eine nicht schädliche Verringerung der peripheren Lymphozytenzahl beobachtet. Die Sicherheitsspannen (basierend auf der ungebundenen AUC) lagen bei nicht schädlichen Konzentrationen bei Minischweinen bei etwa dem 3-Fachen, bezogen auf die systemische Exposition, die bei Vitiligo-Patienten beobachtet wurde, die zweimal täglich die 1,5 %ige Ruxolitinib-Creme angewendet hatten. Diese Auswirkung wurde in einer 3-monatigen Studie zur dermalen Toxizität bei Minischweinen nicht beobachtet. Bei Göttinger Minischweinen wurden nach topischer Verabreichung der 1,5%igen Ruxolitinib-Creme zweimal täglich über einen Zeitraum von bis zu 9 Monaten keine Anzeichen systemischer Toxizität beobachtet.
In Studien zur embryofötalen Entwicklung führte die orale Verabreichung von Ruxolitinib an Ratten und Kaninchen während der Trächtigkeit zu einem verringerten Gewicht des Fötus und einem erhöhten Postimplantationsverlust bei Dosen, die mit einer maternalen Toxizität in Verbindung gebracht werden. Bei Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Die Sicherheitsspannen (basierend auf der ungebundenen AUC) lagen bei nicht schädlichen Konzentrationen für die Entwicklungstoxizität bei Ratten bei etwa dem 25-Fachen, bezogen auf die systemische Exposition, die bei Vitiligo-Patienten beobachtet wurde, die zweimal täglich die 1,5 %ige Ruxolitinib-Creme angewendet hatten. Es wurden keine Auswirkungen von oral verabreichtem Ruxolitinib auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten festgestellt. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde eine leichte Verlängerung der Trächtigkeitsdauer, eine geringere Anzahl der Einnistungsstellen und eine geringere Anzahl geborener Jungtiere beobachtet. Bei den Rattenjungen wurden ein geringeres mittleres Ausgangskörpergewicht und eine kurzzeitig geringere mittlere Körpergewichtszunahme beobachtet. Bei laktierenden Ratten wurden Ruxolitinib und/oder seine Metaboliten mit einer Konzentration in die Milch ausgeschieden, die um das 13-Fache höher war als die mütterliche Plasmakonzentration. Ruxolitinib war weder mutagen noch klastogen. Ruxolinitib zeigte nach topischer Verabreichung bei Mäusen und nach oraler Verabreichung bei Sprague-Dawley-Ratten und Tg.rasH2-transgenen Mäusen kein karzinogenes Potential.
Toxizitätstests bei juvenilen Tieren
In Studien an juvenilen Ratten hatte die orale Verabreichung von Ruxolitinib Auswirkungen auf das Wachstum und die Knochenmasse. Ein vermindertes Knochenwachstum wurde bei Dosen ≥ 5 mg/kg/Tag beobachtet, wenn die Behandlung am 7.Tag nach der Geburt begann (vergleichbar mit einem menschlichen Neugeborenen) und bei Dosen ≥ 15 mg/kg/Tag, wenn die Behandlung am 14. oder 21. Tag nach der Geburt begann (vergleichbar mit dem menschlichen Kleinkind im Alter von 1 bis 3 Jahren). Knochenbrüche und ein frühzeitiges Absterben der Ratten wurde bei Dosen ≥ 30 mg/kg/Tag beobachtet, wenn die Behandlung am 7. Tag nach der Geburt eingeleitet wurde. Auf der Grundlage der ungebundenen AUC betrug die NOAEL-Exposition (Dosis ohne beobachtete Nebenwirkungen) bei juvenilen Ratten, die ab dem 7.Tag nach der Geburt behandelt wurden, etwa das 20-Fache der Exposition von erwachsenen Vitiligo-Patienten, während ein vermindertes Knochenwachstum und Knochenbrüche bei Expositionen auftraten, die dem 22- bis 150-Fachen der Exposition von erwachsenen Vitiligo-Patienten entsprachen. Die Auswirkungen waren im Allgemeinen stärker bei männlichen Tieren und traten auf, wenn die Verabreichung früher nach der Geburt begann. Abgesehen von der Knochenentwicklung waren die Auswirkungen von Ruxolitinib auf juvenile Ratten ähnlich wie bei adulten Ratten. Juvenile Ratten sind empfindlicher gegenüber der Toxizität von Ruxolinitib als adulte Ratten.