Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung unterliegt Dimethylfumarat Accord (Dimethylfumarat) einer raschen präsystemischen Hydrolyse durch Esterasen und wird in seinen ebenfalls aktiven Primärmetaboliten Monomethylfumarat umgewandelt. Dimethylfumarat ist nach oraler Verabreichung von Dimethylfumarat Accord im Plasma nicht quantitativ bestimmbar. Aus diesem Grund wurden alle pharmakokinetischen Analysen im Zusammenhang mit Dimethylfumarat mittels der Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt.
Die pharmakokinetischen Daten wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose und bei gesunden Probanden erhoben.
Absorption
Die Tmax von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2,5 Stunden. Da Dimethylfumarat Accord magensaftresistente Hartkapseln Mikrotabletten enthalten, die durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt sind, beginnt die Absorption erst nach Verlassen des Magens (im Allgemeinen weniger als 1 Stunde). Nach zweimal täglicher Verabreichung von 240 mg zusammen mit einer Mahlzeit an Patienten mit Multipler Sklerose betrug die mediane Spitzenkonzentration (Cmax) 1,72 mg/l und die Gesamtexposition (AUC) 8,02 h × mg/l. Insgesamt nahmen Cmax und AUC über den untersuchten Dosisbereich (120 mg bis 360 mg) annähernd dosisproportional zu.
Nahrung scheint keine klinisch signifikante Wirkung auf die Exposition gegenüber Dimethylfumarat zu haben. Dimethylfumarat Accord sollte jedoch aufgrund der verbesserten Verträglichkeit bezüglich Flushing oder unerwünschten Wirkungen auf den Magen-Darmtrakt zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen variiert nach oraler Verabreichung von 240 mg Dimethylfumarat zwischen 60 l und 90 l. Die Bindung von Monomethylfumarat an humane Plasmaproteine beträgt im Allgemeinen zwischen 27% und 40%.
Metabolismus
Beim Menschen wird Dimethylfumarat extensiv metabolisiert und weniger als 0,1% der Dosis werden als unverändertes Dimethylfumarat im Urin ausgeschieden. Es wird initial durch Esterasen metabolisiert, die ubiquitär im Gastrointestinaltrakt, im Blut und in Geweben vorhanden sind. Eine weitere Metabolisierung erfolgt über den Citratzyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems.
Elimination
Die Abatmung von CO2 stellt den Haupteliminationsweg von Dimethylfumarat dar und bedingt 60% der Elimination der Dosis. Renale und fäkale Elimination stellen sekundäre Eliminationswege dar und tragen zur Elimination von 15,5% bzw. 0,9% der Dosis bei.
Die terminale Halbwertszeit von Monomethylfumarat ist kurz (etwa 1 Stunde), und nach 24 Stunden ist bei der Mehrzahl der Personen kein zirkulierendes Monomethylfumarat mehr vorhanden. Nach Mehrfachdosierung von Dimethylfumarat im Rahmen des therapeutischen Regimes tritt keine Kumulation der Ausgangssubstanz oder von Monomethylfumarat ein.
Linearität
Nach Einzel- sowie nach Mehrfachdosierung erhöht sich die Exposition gegenüber Dimethylfumarat im untersuchten Dosisbereich von 120 mg bis 360 mg annähernd dosisproportional.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Auf der Grundlage der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) stellt das Körpergewicht bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (RRMS)) die wichtigste Kovariate der Exposition (gemäss Cmax und AUC) dar, beeinträchtigte jedoch nicht die in den klinischen Studien beurteilten Messwerte der Sicherheit und Wirksamkeit.
Geschlecht und Alter hatten keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Dimethylfumarat. Die Pharmakokinetik bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurde nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.