Pharmakokinetik

Absorption
Die Pharmakokinetik nach Gabe einer Einzeldosis Desvenlafaxin ist im Bereich von 50 bis 600 mg linear und dosisproportional. Die mittlere terminale Halbwertszeit t½ beträgt etwa 11 Stunden. Nach Gabe einer Tagesdosis werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen nach etwa 4 bis 5 Tagen erreicht. Im Steady State ist die Akkumulation nach mehreren Dosen Desvenlafaxin linear und auf Basis des pharmakokinetischen Profils nach Einzeldosen bestimmbar.
Desvenlafaxin wird gut resorbiert und hat eine absolute orale Bioverfügbarkeit von 80% (Variationskoeffizient [CV] von 20%). Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 7,5 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Nach wiederholter Gabe von Dosen von jeweils 100 mg wurden ein AUC-Wert und eine maximale Plasmakonzentration von 6747 ng h/ml (CV von 23%) bzw. 376 ng/ml (CV von 23%) beobachtet.
Die Einnahme mit einer Mahlzeit hat nur einen geringen Einfluss auf die Resorption des Arzneimittels. Nach der Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln mit geringem, mittlerem und hohem Fettgehalt wurde nach dem Verzehr von Lebensmitteln mit hohem Fettgehalt eine Erhöhung von Cmax von etwa 16% beobachtet. Der AUC-Wert änderte sich bei keinem der Lebensmittel. Die Plasmaproteinbindung von Desvenlafaxin ist gering (30%) und unabhängig von der Wirkstoffkonzentration.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Desvenlafaxin beträgt im Steady State 3,4 l/kg nach intravenöser Gabe, was auf eine Verteilung auf nichtvaskuläre Kompartimente schliessen lässt.
Metabolismus
Etwa 45% des Desvenlafaxins werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Desvenlafaxin wird primär durch Konjugation mit O-Glukuronid und in geringerem Umfang durch oxidative Verstoffwechselung metabolisiert.
Elimination
Etwa 19% der verabreichten Dosis werden als Glukuronidmetabolit und ein Anteil von <5% als oxidativer Metabolit (N,O-Didesmethylvenlafaxin) im Urin ausgeschieden. CYP3A4 ist das Isoenzym des prädominanten P450-Cytochroms, das im oxidativen Metabolismus (N-Demethylierung)von Desvenlafaxin vermittelt. Der Stoffwechselweg von CYP2D6 wird nicht beeinträchtigt, sodass die Pharmakokinetik von Desvenlafaxin nach der Gabe von 100 mg bei Patienten des langsamen und schnellen CYP2D6-Metaboliser-Phänotyps ähnlich war.
In vitro inhibiert Desvenlafaxin weder die Isoenzyme CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4, noch induziert es die Expression von CYP3A4 oder anderer Isoenzyme. In-vitro-Daten haben gezeigt, dass Desvenlafaxin weder ein Substrat noch ein Inhibitor des P-Glykoprotein-Transporters ist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
In einer Studie mit gesunden Probanden, die eine Dosis von maximal 300 mg erhielten, wurde eine altersabhängige Reduzierung der Desvenlafaxin-Clearance beobachtet, die bei den über 75-jährigen Probanden im Vergleich zu den 18-bis 45-Jährigen zu einer Zunahme der Cmax um 32% und einem Anstieg des AUC-Wertes um 55% führte. In der Probandengruppe der 65- bis 75-Jährigen wurden keine veränderten Cmax-Werte festgestellt; allerdings wurde im Vergleich zu den 18- bis 45-jährigen Probanden ein Anstieg der AUC-Werte um etwa 32% beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche
Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Desvenlafaxin 100 mg wurde bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A, n = 8), mässiger (Child-Pugh B, n = 8) und schwerer (Child-Pugh C, n = 8) Leberfunktionsstörung sowie bei gesunden Probanden untersucht (n = 12).
Der mittlere AUC-Wert stieg bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den gesunden Probanden um 31% bzw. 35%. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung waren die mittleren AUC-Werte mit denen der gesunden Probanden vergleichbar (Differenz <5%).
Die systemische Clearance (CL/F) sank bei den Patienten mit mässiger und schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den gesunden Probanden (CL/F) um etwa 20% bzw. 36%. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung waren die CL/F-Werte mit denen der gesunden Probanden vergleichbar (Differenz <5%).
Der mittlere t½-Wert änderte sich von etwa 10 Stunden bei gesunden Probanden und Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen auf 13 bzw. 14 Stunden bei Patienten mit mässigen und schweren Leberfunktionsstörungen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Desvenlafaxin 100 mg wurde bei Probanden mit leichter (n = 9), mässiger (n = 8) und schwerer (n = 7) Nierenfunktionsstörung, bei dialysepflichtigen Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (TKD) (n = 9) und bei einer altersangepassten gesunden Kontrollgruppe (n = 8) untersucht. Die Elimination korrelierte deutlich mit der Kreatinin-Clearance (CrCl). Die Gesamtkörper-Clearance war bei den Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 24 h <30 ml/min) im Vergleich zur gesunden Probandengruppe um 29%, 39% bzw. 51%, und bei den Patienten mit TKD um 58% vermindert. Die geringere Clearance führte bei Patienten mit leichter (24h CrCl=50-80 ml/min), mässiger (24h CrCl=30- 50 ml/min) und schwerer (24h CrCl<30 ml/min) Nierenfunktionsstörung zu einem Anstieg des AUC-Wertes um 42%, 56% bzw. 108%; bei Patienten mit TKD stieg der AUC-Wert um 116%.
Die mittlere terminale Halbwertszeit verlängerte sich von 11,1 Stunden bei den Probanden der Kontrollgruppe auf 13,5, 15,5 und 17,6 Stunden bei den Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung und bei den Patienten mit TKD auf 22,8 Stunden.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (24h CrCl<30 ml/min) oder TKD soll eine Dosisanpassung erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Während einer normalen Hämodialyse von 4 Stunden wurde weniger als 5% des Wirkstoffs aus dem Körper eliminiert. Daher müssen Patienten nach einer Dialyse keine zusätzlichen Dosen erhalten.
Änderungen im EKG
Hinsichtlich der QT-, QTc-, PR- und QRS-Intervalle wurden im Vergleich zu der Probandengruppe, die Placebo erhielt, keine klinisch relevanten Unterschiede verzeichnet. In einer speziellen Studie zum QTc-Intervall, bei der bestimmte prospektiv festgelegte Kriterien zugrunde gelegt wurden, wurde keine desvenlafaxinbedingte Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Im Hinblick auf das QRS-Intervall wurden keine Unterschiede für die Behandlung mit Desvenlafaxin im Vergleich zur Behandlung mit Placebo beobachtet.