ZusammensetzungWirkstoffe
Axitinibum.
Hilfsstoffe
Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, croscarmellosum natricum conexum, magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum, ferri oxidum rubrum.
Jede 1 mg Filmtablette enthält 33.1 mg Lactose Monohydrat und 0.09 mg Natrium.
Jede 3 mg Filmtablette enthält 99.4 mg Lactose Monohydrat und 0.27 mg Natrium.
Jede 5 mg Filmtablette enthält 165.6 mg Lactose Monohydrat und 0.46 mg Natrium.
Jede 7 mg Filmtablette enthält 231.8 mg Lactose Monohydrat und 0.64 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAxitinib Sandoz ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach Versagen einer vorherigen systemischen Therapie.
Dosierung/AnwendungDie Therapie sollte von einem in der onkologischen Therapie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
Die empfohlene orale Anfangsdosis von Axitinib Sandoz beträgt 5 mg zweimal täglich. Axitinib Sandoz kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine unzumutbare Toxizität auftritt, welche nicht mittels anderer Arzneimittel oder mit einer Dosisanpassung behandelt werden kann.
Wenn der Patient nach der Einnahme erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden.
Dosisanpassung
Eine Steigerung oder Verminderung der Dosis richtet sich nach der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit.
Wird die Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich während zwei aufeinander folgenden Wochen ohne unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit einem Schweregrad von >2 vertragen, kann die Dosis von Axitinib Sandoz auf 7 mg zweimal täglich gesteigert werden, ausser der Patient hat einen Blutdruck von >150/90 mm Hg oder steht unter blutdrucksenkender Behandlung. Bei Patienten, die die Gabe von Axitinib Sandoz 7 mg zweimal täglich vertragen, kann die Dosis nach denselben Kriterien auf eine maximale Dosis von 10 mg zweimal täglich gesteigert werden. Die durchschnittlich in den klinischen Studien verabreichte Dosis betrug 5 mg Axitinib zweimal täglich.
Die Behandlung unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine zeitweilige Unterbrechung, den Abbruch der Therapie und/oder eine Dosisreduktion von Axitinib Sandoz erfordern, wie z.B. Hypertonie, Blutungen, Wundheilungsstörungen, reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom und Proteinurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, kann die Dosis von Axitinib Sandoz auf 3 mg zweimal täglich und bei Bedarf weiter auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden.
Eine Dosisanpassung aufgrund von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht oder Körpergewicht ist nicht notwendig.
Gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4 Inhibitoren/Induktoren
Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Inhibitors wird eine Dosisreduktion von Axitinib Sandoz auf ungefähr die halbe Dosis empfohlen (z.B. von einer Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich auf eine reduzierte Dosis von 2 mg zweimal täglich). Wenn die gleichzeitige Gabe des starken Inhibitors beendet wird, sollte eine Rückkehr zur früheren Dosis (vor Beginn der Verabreichung des starken CYP3A4 Inhibitors) in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»).
Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Induktors wird eine allmähliche Dosissteigerung von Axitinib Sandoz empfohlen. Wenn die Dosis von Axitinib Sandoz gesteigert wird, müssen die Patienten sorgfältig auf das Auftreten von Toxizitäten überwacht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe des starken Induktors beendet wird, sollte die Dosis von Axitinib Sandoz sofort wieder auf die frühere Dosis (vor Beginn der Verabreichung des starken CYP3A4 Induktors) gesenkt werden (siehe «Interaktionen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei der Verabreichung von Axitinib Sandoz an Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei der Verabreichung von Axitinib Sandoz an Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse B) wird eine Dosisreduktion empfohlen (z.B. sollte die Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden). Axitinib wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten (≥65 Jahre) nicht notwendig.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Axitinib bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Axitinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenHerzversagen
Bei 1.8% der Patienten (sowohl in Patienten mit als auch ohne kardiale Vorgeschichte) wurden kardiopulmonale Ereignisse wie Herzversagen, Stauungsherzinsuffizienz, kardio-pulmonales Versagen, linksventrikuläre Dysfunktion, verminderte Ejektionsfraktion und Rechtsherzinsuffizienz berichtet. Bei 1.0% der Patienten waren die Ereignisse vom Schweregrad 3/4, bei 0.3% der Patienten fatal.
Unter Behandlung mit Axitinib Sandoz sollten die Patienten regelmässig kardial überwacht werden. Bei klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.
Hypertonie
Bei 344/672 (51.2%) der Patienten unter Axitinib wurde eine Hypertonie beobachtet. Eine Hypertonie vom Grad 3 trat bei 148/672 (22.0%) und eine Hypertonie Grad 4 bei 7/672 (1.0%) der Patienten auf. Eine hypertensive Krise wurde bei 2/672 (0.3%) der Patienten beobachtet. Der mediane Zeitpunkt des Auftretens einer Hypertonie (systolischer Blutdruck >150 mm Hg oder diastolischer Blutdruck >100 mm Hg) lag innerhalb des ersten Monats nach Beginn der Behandlung mit Axitinib, ein Anstieg des Blutdrucks konnte schon 4 Tage nach Behandlungsbeginn mit Axitinib beobachtet werden. Die Hypertonie wurde mittels einer üblichen antihypertensiven Therapie behandelt. Es kam bei 1/359 (0.3%) der Patienten zu einem Therapieabbruch wegen Hypertonie.
Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn mit Axitinib Sandoz gut kontrolliert sein. Patienten sollten auf das Auftreten einer Hypertonie überwacht und, bei Bedarf mit einer üblichen antihypertensiven Therapie behandelt werden. Falls die Hypertonie trotz der antihypertensiven Behandlung weiterbesteht, sollte die Dosis von Axitinib Sandoz reduziert werden. Falls Patienten eine schwere Hypertonie entwickeln, sollte die Gabe von Axitinib Sandoz zeitweilig unterbrochen und nach Erreichen normotensiver Werte mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden. Wenn die Gabe von Axitinib Sandoz unterbrochen wird, sollten Patienten, die mit antihypertensiven Arzneimitteln behandelt werden, bezüglich Auftretens einer Hypotonie überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Schilddrüsenfunktionsstörungen
Bei 165/672 (24.6%) der Patienten unter Axitinib wurde eine Hypothyreose beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Hyperthyreose wurde bei 11/672 (1.6%) der Patienten beobachtet. Von den Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine TSH-Konzentration (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) von <5 μU/ml aufwiesen, kam es bei 32.2% der Patienten (79/245) zu einem Anstieg des TSH auf ≥10 μU/ml.
Die Schilddrüsenfunktion sollte vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit Axitinib Sandoz überprüft werden. Eine Hypothyreose oder Hyperthyreose sollte nach den üblichen medizinischen Gepflogenheiten behandelt werden, um einen euthyreoten Zustand zu erreichen.
Arterielle thromboembolische Ereignisse
In klinischen Studien mit Axitinib wurden bei 19/672 (2.8%) der Patienten arterielle thromboembolische Ereignisse (inklusive transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt und retinaler Arterienverschluss) beobachtet. Arterielle thromboembolische Ereignisse vom Grad 3 traten bei 8/672 (1.2%) und vom Grad 4 bei 9/672 (1.3%) der Patienten auf. Zwei Fälle verliefen tödlich.
Axitinib Sandoz sollte bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte oder bei Risikopatienten mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate ein arterielles thromboembolisches Ereignis erlitten hatten, liegen keine klinischen Erfahrungen vor.
Venöse thromboembolische Ereignisse
Unter Axitinib wurden bei 19/672 (2.8%) der Patienten venöse thromboembolische Ereignisse beobachtet. Venöse thromboembolische Ereignisse vom Schweregrad 3/4 (inklusive Lungenembolie, tiefe Venenthrombose und Netzhautvenenverschluss oder -thrombose) wurden bei 6/672 (0.9%, Grad 3) respektive 8/672 (1.2%, Grad 4) der Patienten beobachtet. Eine tödliche Lungenembolie wurde bei einem Patienten unter Axitinib (0.1%) beobachtet.
Axitinib Sandoz sollte bei Patienten, die ein Risiko für diese Ereignisse aufweisen oder ein solches erlitten haben, mit Vorsicht angewendet werden. Axitinib wurde bei Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate ein venöses thromboembolisches Ereignis erlitten hatten, nicht untersucht.
Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit
Während einer Behandlung mit Axitinib Sandoz kann ein Anstieg des Hämoglobins oder Hämatokrits als Ausdruck einer erhöhten Zellmasse der roten Blutkörperchen auftreten. Bei erhöhtem Hämatokrit ist das Risiko thromboembolischer Ereignisse erhöht.
Ein Anstieg des Hämoglobins auf Werte oberhalb des oberen Normwertes wurde bei 8.6% der Patienten (n=359) beobachtet. Hämoglobin oder Hämatokrit sollten vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit Axitinib Sandoz überprüft werden.
Blutungen
Bei 173/672 (25.7%) der Patienten wurden Blutungsereignisse beobachtet. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Epistaxis (9.4%), Hämaturie (3.3%), Hämoptyse (2.7%) und rektale Blutung (2.2%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 3/4 (inklusive zerebrale Blutung, Hämaturie, Hämoptyse, untere Gastrointestinalblutung und Meläna) wurden bei 20/672 (3.0%, Grad 3) und 7/672 (1.0%, Grad 4) der Patienten beobachtet. Eine tödliche Blutung wurde bei 3 Patienten beobachtet. Falls eine Blutung einer medizinischen Intervention bedarf, sollte die Gabe von Axitinib Sandoz zeitweilig unterbrochen werden.
Axitinib wurde bei Patienten mit Hirnmetastasen oder kürzlich aufgetretener aktiver gastrointestinaler Blutung nicht untersucht und sollte diesen Patienten nicht verabreicht werden.
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Axitinib Sandoz sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung
Bei 13/672 (1.9%) der Patienten wurde gastrointestinale Perforation und Fisteln beobachtet.
Patienten sollten während einer Behandlung mit Axitinib Sandoz regelmässig auf Symptome einer gastrointestinalen Perforation untersucht werden.
Wundheilungsstörungen
Es wurden keine Untersuchungen zur Wirkung von Axitinib auf die Wundheilung durchgeführt.
Eine Behandlung mit Axitinib Sandoz sollte mindestens 24 Stunden vor einer geplanten Operation abgesetzt werden. Die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Behandlung mit Axitinib Sandoz nach der Operation sollte sich auf die klinische Beurteilung der adäquaten Wundheilung stützen.
Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom
Es wurde bei 2/672 (0.3%) Patienten ein reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) beobachtet. Bei Auftreten der Symptome Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Lethargie, Verwirrtheitszustände, Blindheit oder visuelle und neurologische Störungen und Hypertonie sollte ein RPLS durch eine magnetresonanztomographische Untersuchung (MRT) abgeklärt werden. Bei Patienten mit Symptomen eines RPLS sollte die Behandlung mit Axitinib Sandoz sistiert und nach Sicherung der Diagnose abgebrochen werden.
Proteinurie
Bei 142/672 (21.1%) der Patienten wurde eine Proteinurie beobachtet, eine Proteinurie Grad 3 wurde bei 32/672 (4.8%) beobachtet, Grad 4 bei 1/672 (0.1%). Die Patienten sollten vor Beginn und regelmässig während einer Behandlung mit Axitinib Sandoz auf eine Proteinurie überwacht werden. Wenn Patienten eine mässige bis schwere Proteinurie entwickeln, sollte die Dosis von Axitinib Sandoz reduziert oder die Behandlung zeitweilig unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurden mit der Anwendung von VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Axitinib-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln, abgesetzt werden, und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.
Anstieg der Leberenzyme
Unerwünschte Wirkungen der Alaninaminotransferase (ALT) wurden bei 6.5% der Patienten beobachtet; bei 1.2% waren diese vom Grad 3/4.
Die Leberwerte sollten vor Beginn und regelmässig während einer Behandlung mit Axitinib Sandoz überprüft werden.
Fertilität
Axitinib Sandoz kann die reproduktiven Funktionen und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen.
Lactose
Axitinib Sandoz Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natrium-frei».
InteraktionenAxitinib wird primär über CYP3A4 und zu einem geringeren Anteil über CYP1A2 und CYP2C19 metabolisiert. Die Glucuronidierung über UGT1A1 stellt einen untergeordneten Pfad des Axitinib Metabolismus dar.
CYP3A4 Inhibitoren
Unter klinischer Komedikation mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4 war die mittlere AUC von Axitinib (5 mg) um das 2-fache und die Cmax um das 1.5-fache erhöht.
Die gleichzeitige Verabreichung von Axitinib mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodone, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Telithromycin) kann die Plasmakonzentrationen von Axitinib erhöhen. Bei Einnahme mit Grapefruitsaft kann ebenfalls die Plasmakonzentration von Axitinib erhöht sein. Es wird empfohlen, alternative Arzneimittel zu wählen, welche CYP3A4 nicht oder gering hemmen. Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Inhibitors wird eine Dosisanpassung von Axitinib empfohlen.
CYP3A4 Induktoren
Unter klinischer Komedikation mit Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4 war die mittlere AUC von Axitinib 5 mg um 79% und die Cmax um 71% vermindert.
Die gleichzeitige Verabreichung von Axitinib und starken CYP3A4 Induktoren (z.B. Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Hypericum perforatum [Johanniskraut]) kann die Plasmakonzentrationen von Axitinib erniedrigen. Es wird empfohlen, alternative begleitende Arzneimittel mit geringem oder fehlendem Potential für eine Induktion von CYP3A4 zu wählen. Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Induktors wird eine Dosisanpassung von Axitinib Sandoz empfohlen.
CYP1A2 und CYP 2C8
In vitro Studien weisen darauf hin, dass Axitinib das Potential hat, CYP1A2 und CYP2C8 zu inhibieren. Die gleichzeitige Anwendung mit Axitinib kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von CYP1A2 Substraten (z.B. Theophyllin) führen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Axitinib mit Paclitaxel, einem bekannten Substrat von CYP2C8, wurden keine erhöhten Paclitaxel-Plasmakonzentrationen beobachtet, eine klinisch relevante Inhibition von CYP2C8 ist somit unwahrscheinlich.
Glucuronidierung
Axitinib wird teilweise über UGT1A1 durch Glucuronidierung metabolisiert. Untersuchungen mit Induktoren oder Hemmern der Glucuronidierung und zum enterohepatischen Kreislauf liegen nicht vor.
P-Glykoprotein
In vitro Studien weisen darauf hin, dass Axitinib P-Glykoprotein inhibiert. Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen sind keine Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin oder anderen Substraten von P-Glykoprotein zu erwarten.
Protonenpumpeninhibitoren
Die Löslichkeit von Axitinib ist im sauren Milieu erhöht. Eine Interaktionsstudie mit Rabeprazol ergab eine leichte klinisch nicht relevante Reduktion der Plasma-Exposition.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Axitinib bei schwangeren Frauen vor. Studien an trächtigen Mäusen haben gezeigt, dass Axitinib eine embryofötale Wirkung hat (siehe «Präklinische Daten»). Eine entscheidende Komponente der embryonalen und fetalen Entwicklung ist die Angiogenese. Die Hemmung der Angiogenese durch Axitinib könnte somit unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben.
Axitinib Sandoz sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Wenn Axitinib Sandoz während einer Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte die Patientin über die mögliche Gefährdung des Föten aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Axitinib Sandoz eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Axitinib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Axitinib Sandoz sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass unter der Behandlung mit Axitinib Sandoz Beschwerden wie Schwindel und/oder Müdigkeit auftreten können.
Unerwünschte WirkungenDie hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Axitinib-Exposition von 672 Patienten mit RCC in klinischen Studien sowie aus Post-Marketing Erfahrung.
Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen unter einer Behandlung mit Axitinib waren arterielle und venöse embolische und thrombotische Ereignisse, Hämorrhagie (einschliesslich zerebrale, pulmonale und gastrointestinale Hämorrhagie), gastrointestinale Perforation, Fistelbildung, hypertensive Krise und posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom. Die häufigsten (≥20%) unerwünschten Wirkungen waren Durchfall, Hypertonie, Müdigkeit, verminderter Appetit, Übelkeit, Gewichtsverlust, Dysphonie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuss-Syndrom), Hämorrhagien, Hypothyreose, Erbrechen, Proteinurie, Husten und Verstopfung.
Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm unter Therapie aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000) und «Häufigkeit nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der vorhandenen Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie, Polyzythämie.
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig: Hypothyreose (24.6%).
Häufig: Hyperthyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (39.0%).
Häufig: Dehydrierung, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (16.2%), Geschmacksstörungen (11.5%).
Häufig: Schwindel.
Gelegentlich: Reversibles Posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Häufig: Herzversagen.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (51.2%, Grad 3 22.0%, Grad 4 1.0%), Hämorrhagie (25.7%, Grad 3 3.0%, Grad 4 1.0%; einschliesslich Epistaxis, Hämaturie, Hämoptyse, rektale Blutung, zerebrale Blutung, Magenblutung, Darmblutung).
Häufig: Venöse embolische und thrombotische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie, Netzhautvenenthrombose/-verschluss, tiefe Venenthrombose) arterielle embolische und thrombotische Ereignisse (einschliesslich transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Herzinfarkt, Embolie, retinaler Arterienverschluss).
Gelegentlich: Hypertensive Krise.
Häufigkeit nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen, thrombotische Mikroangiopathie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dysphonie (32.7%), Husten (20.4%), Atemnot (17.1%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Durchfall (55.4%, Grad 3 10.1%, Grad 4 0.1%), Übelkeit (33.0%), Erbrechen (23.7%), Verstopfung (20.2%), Stomatitis (15.5%), Bauchschmerzen (14.7%), Dyspepsie (11.2%).
Häufig: Oberbauchschmerzen, Hämorrhoiden, Glossodynie, gastrointestinale Perforation und Fistelbildung.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Anstieg Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Lipase, Amylase, Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesie- (Hand-Fuss) Syndrom (32.1%, Grad 3 7.6%), Ausschlag (14.3%), trockene Haut (10.1%).
Häufig: Pruritus, Alopezie, Erythem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (17.7%), Gliederschmerzen (14.1%).
Häufig: Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Proteinurie (21.1%, Grad 3 4.8%, Grad 4 0.1%).
Häufig: Kreatininanstieg, Nierenversagen (einschliesslich akutes Nierenversagen).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (45.1%, Grad 3 10.6%), Gewichtsverlust (32.7%), Asthenie (13.8%), Entzündung der Schleimhaut (13.7%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungIm Falle einer vermuteten Überdosierung sollte die Einnahme von Axitinib Sandoz unterbrochen und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01EK01
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
Axitinib ist ein Tyrosinkinasehemmer der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors) (VEGFR)-1, VEGFR-2 und VEGFR-3. VEGFR spielt eine Rolle in der Angiogenese, beim Tumorwachstum und bei der Progression von Krebserkrankungen. Durch Axitinib wird die VEGF-vermittelte endotheliale Zellproliferation gehemmt und das Zellüberleben beeinflusst. Axitinib hemmt in Tierversuchen die Phosphorylierung von VEGFR-2 in Tumorxenotransplantaten, und führt in verschiedenen experimentellen Krebsmodellen zu einem verlangsamten Tumorwachstum, Regression und Hemmung der Metastasierung.
Untersuchungen zum QT Intervall
In einer Interaktionsstudie mit 400 mg Ketoconazol wurde bei einer Verdoppelung der Plasmaexposition keine klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls bewirkt. QTc Untersuchungen in den klinischen Studien ergaben bei einer Dosis von zweimal täglich 5 mg keine QTc Verlängerungen.
Klinische Wirksamkeit
Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (RCC)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Axitinib wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht. Patienten (n=723) mit fortgeschrittenem RCC, deren Erkrankung während oder nach einer vorgängigen systemischen Behandlung (einschliesslich Sunitinib-, Bevacizumab-, Temsirolimus- oder Zytokin-basierte Therapien) fortschritt, wurden mit Axitinib 5 mg zweimal täglich (n=361) oder Sorafenib (n=362) behandelt. Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) wurde mittels verblindeter, unabhängiger, zentraler Begutachtung beurteilt. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
Das mediane PFS betrug bei Axitinib 6.7 Monate, bei Sorafenib 4.7 Monate mit einer Hazard Ratio (HR) von 0.665 (0.544, 0.812; p<0.0001). Zum Zeitpunkt der Analyse war bei 46.8% der Patienten im Axitinib Arm und 42.0% der Patienten im Sorafenib Arm noch kein PFS Ereignis eingetreten.
Bei Vortherapie mit Sunitinib (Axitinib/Sorafenib194/195) war das PFS 4.8 vs. 3.4 Monate mit einer HR von 0.741 (0.573, 0.958; p=0.01). Bei einer Vortherapie mit Cytokinen (126/125) war das mediane PFS 12.1 vs. 6.5 Monate mit einer HR von 0.464 (0.318, 0.676; p<0.0001).
PharmakokinetikAbsorption
Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Axitinib beträgt 58%. Die mediane Tmax liegt bei 2.5 bis 4.1 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 2.5 und 6.1 Stunden. Der Steady State wird innerhalb von zwei bis drei Tagen erreicht. Bei Verabreichung von Axitinib mit einer mässig fetthaltigen Mahlzeit oder einer stark fetthaltigen, hochkalorischen Mahlzeit ist die Exposition nicht klinisch relevant beeinflusst. Axitinib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Die Bindung von Axitinib an humane Plasmaproteine in vitro beträgt >99%, wobei eine bevorzugte Bindung an Albumin und eine mässige Bindung an α1-Säure Glykoprotein erfolgt. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 160 l. Obwohl keine klinischen Daten vorliegen, deuten präklinische Untersuchungen bei Mäusen darauf hin, dass Axitinib die Bluthirnschranke nur mit geringer Wahrscheinlichkeit passiert.
Metabolismus
Axitinib wird extensiv in der Leber metabolisiert (low extraction drug), hauptsächlich über CYP3A4 und in geringerem Masse über CYP1A2 und CYP2C19. Hauptmetabolit im Plasma (50%) ist ein N-Glukuronidmetabolit; weiterhin finden sich im Plasma ein Sulfoxidmetabolit 16.2% sowie Axitinib 22.5%. Die Metabolite haben im Vergleich zu Axitinib in vitro eine ungefähr 400- bzw. 8000-fach geringere Wirksamkeit gegenüber VEGFR-2.
Elimination
Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis von 5 mg Axitinib wurden 30-60% der Radioaktivität in den Faeces und 23% im Urin wiedergefunden. Unverändertes Axitinib, welches 12% der verabreichten Dosis ausmachte, war die in den Faeces hauptsächlich nachgewiesene Komponente. Im Urin wurde kein unverändertes Axitinib nachgewiesen. Die Carboxylsäure- und Sulfoxidmetaboliten waren für den Grossteil der Radioaktivität im Urin verantwortlich.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition nach einer einzelnen Dosis Axitinib bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) nicht beeinflusst und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B) ungefähr um das Zweifache erhöht. Axitinib wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Axitinib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. In klinischen Untersuchungen mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC waren Patienten mit einem Serumkreatinin von höher als dem 1.5-fachen des oberen Normwertes oder mit einer berechneten Kreatinin-Clearance von <60 ml/min von der Teilnahme ausgeschlossen.
Kinder und Jugendliche
Axitinib wurde bei Patienten <18 Jahren nicht untersucht.
Ältere Patienten, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Klinisch relevante Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit waren nicht vorhanden.
Präklinische DatenGenotoxizität
Axitinib wurde mittels einer Reihe von genetischen toxikologischen Tests untersucht, darunter in vitro Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test), Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten und in vivo Knochenmark-Mikronukleustest bei Mäusen. Axitinib war in diesen Untersuchungen weder mutagen noch klastogen. In vitro wurde bei Konzentrationen von >0.22 µg/ml ein signifikanter Anstieg von Polyploidie beobachtet; in vivo wurde mit einem No Observed Effect Level (NOEL) vom 414-fachen der beim Menschen erwarteten Exposition eine Erhöhung von polychromatischen mikrokernhaltigen Erythrozyten festgestellt.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Axitinib durchgeführt.
Fertilität
Bei Verabreichung von ≥100 mg/kg/d an Mäuse (entsprechend dem 306-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) und ≥3 mg/kg/d an Hunde (entsprechend dem 0.5-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) kam es zu Veränderungen des männlichen Reproduktionstrakts in den Hoden/Nebenhoden (vermindertes Organgewicht, Atrophie oder Degeneration, verminderte Anzahl an Germinalzellen, Hypospermie oder abnormale Spermienformen). Veränderungen im weiblichen Reproduktionstrakt bei Mäusen und Hunden unter ≥10 mg/kg/d (ungefähr äquivalent zur AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) waren u.a. Zeichen einer verzögerten sexuellen Reifung, reduzierte oder fehlende Lutealkörper, vermindertes Uterusgewicht und Uterusatrophie.
Axitinib hatte bei männlichen Mäusen in Dosen bis zu 100 mg/kg/d keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität. Nach mindestens 70-tägiger Behandlung mit Axitinib in Dosen von ≥30 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 72-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) wurden jedoch verminderte Hodengewichte, Spermiendichte und Spermienanzahl beobachtet. Unter einer Verabreichung von 10 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 21-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) wurden bei männlichen Mäusen keine unerwünschten reproduktiven Wirkungen festgestellt. Bei weiblichen Mäusen wurden bei allen untersuchten Dosen (≥30 mg/kg/d, ungefähr entsprechend dem 64-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) nach wenigstens 15-tägiger Behandlungsdauer eine verminderte Fruchtbarkeit und Lebensfähigkeit der Embryonen beobachtet.
Entwicklungstoxizität
Bei den Nachkommen trächtiger Mäuse, die Axitinib in einer oralen Dosis von 3 mg/kg/d erhalten hatten (ungefähr entsprechend dem 3-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis), kam es zu einem häufigeren Auftreten von Gaumenspalten und häufigen Veränderungen der skeletalen Ossifikation. Bei Dosen von 1 mg/kg/d (ungefähr äquivalent zur AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) kam es bei Mäusen zu keinen fötalen Veränderungen.
Toxizität bei heranwachsenden Tieren
Bei heranwachsenden Mäusen und Hunden, die Axitinib in Dosen von ≥30 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 37-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) für mindestens einen Monat erhielten, kam es zu Dysplasien der Wachstumsfugen; die Inzidenz und der Schweregrad waren dosisabhängig und die Wirkungen waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. Bei Mäusen, die Axitinib in Dosen von ≥10 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 9-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) für mindestens einen Monat erhielten, kam es zu Zahnkaries; nach Behandlungsabbruch wurden nur noch Restbefunde beobachtet, was auf eine partielle Reversibilität hindeutet. Dysplasien der Wachstumsfugen wurden bei einer einmonatigen Gabe von Axitinib No-Effekt-Levels von 10 mg/kg/d bei Mäusen (ungefähr entsprechend dem 8fachen der AUC bei Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) und von 10 mg/kg/d bei Hunden (ungefähr äquivalent zur AUC bei Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) ermittelt. Für Zahnkaries an den Schneidezähnen von Mäusen wurde kein No-Effekt-Level definiert.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Zulassungsnummer69472 (Swissmedic)
PackungenAxitinib Sandoz 1 mg, Filmtabletten: 28, 56. [A]
Axitinib Sandoz 3 mg, Filmtabletten: 28 . [A]
Axitinib Sandoz 5mg, Filmtabletten: 28, 56. [A]
Axitinib Sandoz 7 mg, Filmtabletten: 28. [A]
ZulassungsinhaberinSandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
Stand der InformationMai 2024
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