Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Epcoritamab wurde in einer nicht randomisierten, einarmigen Studie bei 167 Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktären LBCL nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie untersucht. Berücksichtigt wurden alle Patienten, die der 48mg-Dosis zugewiesen wurden und mindestens eine Dosis Epcoritamab erhielten.
Die Dauer der Behandlung mit Epcoritamab betrug im Median 3,7 Monate (Spannweite: 0–25 Monate).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥ 20 %) waren CRS, Neutropenie, Reaktionen an der Injektionsstelle, Pyrexie, Übelkeit und Diarrhö.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 43 % der Patienten auf. Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung (≥ 10 %) war das CRS (31 %). Bei drei Patienten (1,8 %) kam es zu einer unerwünschten Wirkung in Form einer Pneumonie mit tödlichen Ausgang und bei einem Patienten (0,6 %) kam es zu einer unerwünschten Wirkung in Form eines ICANS mit tödlichem Ausgang.
Unerwünschte Wirkungen, die zum Behandlungsabbruch führten, traten bei 4,8 % der Patienten auf. Die Behandlung mit Epcoritamab wurde bei 6 Patienten (3,6 %) aufgrund einer Pneumonie und jeweils 1 Patient (0,6 %) aufgrund eines CRS bzw. ICANS abgebrochen.
Bei 22 % der Patienten wurde die Anwendung aufgrund von unerwünschte Wirkungen aufgeschoben. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Aufschieben der Anwendung (≥ 3 %) führten, waren CRS (7,2 %), Neutropenie (4,8 %), Pyrexie (3,0 %) und Thrombozytopenie (3,0 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die aufgeführten unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade basieren auf gepoolten Daten von Patienten aus der EPCORE NHL-1 (Dosis-Eskalations- und Expansionskohorte) und EPCORE NHL-3 Studie (N=431).
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt und anhand folgender Konvention gegliedert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropeniea (30 %), Anämieb (17 %), Thrombozytopeniec (17 %)
Häufig: Febrile Neutropenie
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Pneumonied (10 %)
Häufig: Infektionen der oberen Atemwegee
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Tumor-Flare-Reaktion
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (19 %), Übelkeit (18 %)
Häufig: Erbrechen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstellef (40 %), Pyrexieg (21 %)
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (63 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (11 %)
Häufig: Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Tumorlysesyndrom
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (12 %)
Häufig: Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Ausschlagh (14 %)
Häufig: Pruritus
UntersuchungenHäufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Kreatininwert im Blut erhöht, Natriumgehalt im Blut verminderti, alkalische Phosphatase erhöht
Die Ereignisse wurden anhand von NCI CTCAE Version 5.0 eingestuft; CRS- und ICANS-Ereignisse anhand der ASTCT-Konsensuskriterien (Lee et al., 2019). Tumorlysesyndrom-Ereignisse wurden anhand der Cairo-Bishop-Kriterien eingestuft.
a Neutropenie umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl vermindert.
b Anämie umfasst Anämie, Hämoglobin vermindert und Ferritinspiegel im Serum vermindert.
c Thrombozytopenie umfasst Thrombozytenzahl vermindert und Thrombozytopenie.
d Pneumonie umfasst COVID-19 Pneumonie und Pneumonie.
e Zu den Infektionen der oberen Atemwege gehören Laryngitis, Pharyngitis, Infektion mit dem Respiratorischen Synzytialvirus, Rhinitis, Rhinovirus-Infektion und Infektion der oberen Atemwege.
f Reaktionen an der Injektionsstelle umfasst Bluterguss an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hypertrophie an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Masse an der Injektionsstelle, Ödeme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Hautausschlag an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle.
g Pyrexie umfasst erhöhte Körpertemperatur und Fieber.
h Ausschlag umfasst exfoliativer Ausschlag, Ausschlag, erythematösen Ausschlag,makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulärer Ausschlag.
i verminderter Natriumgehalt im Blut umfasst verringerten Natriumgehalt im Blut und Hyponatriämie
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und zusätzliche Informationen
Zytokinfreisetzungssyndrom
Bei 51 % (85/167) der mit Epcoritamab behandelten Patienten trat ein CRS jeglichen Grades auf. Die Inzidenz eines CRS des Grads 1 betrug 31 % (51/167), des Grads 2 17 % (29/167) und des Grads 3 3,0 % (5/167). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten Epcoritamab-Dosis betrug 2 Tage (Spannweite: 1 bis 11 Tage). Das CRS klang bei 98,4 % der Patienten wieder ab, und die mediane Dauer der CRS‐Ereignisse lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1–27 Tage).
Bei den 85 Patienten, bei denen ein CRS auftrat, waren die häufigsten Anzeichen und Symptome eines CRS Fieber (99 %), Hypotonie (31 %) und Hypoxie (19 %). Weitere Anzeichen und Symptome eines CRS, die bei mehr als zwei Patienten beobachtet wurden, bestanden in Schüttelfrost (11 %), Tachykardie (einschliesslich Sinustachykardie (9 %)), Dyspnoe (3,5 %) und Kopfschmerzen (3,5 %). Bei 2,4 % aller Patienten, bei denen ein CRS auftrat, ging das CRS mit vorübergehend erhöhten Leberenzymwerten (ALT oder AST >3xULN) einher. Für die Leitlinie zur Überwachung und Behandlung siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom
Bei 6 % der mit Epcoritamab behandelten Patienten trat ein ICANS auf; bei 4,2 % handelte es sich um ein ICANS des Grads 1 und bei 1,2 % um ein ICANS des Grads 2. Bei einem Patienten (0,6 %) kam es zu einem ICANS-Ereignis des Grads 5 (tödlicher Verlauf). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines ICANS nach Beginn der Epcoritamab-Behandlung betrug 16,5 Tage (Spannweite: 8 bis 141 Tage). Das ICANS klang bei 90 % (9/10) der Patienten unter unterstützender Behandlung ab. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des ICANS lag bei 5 Tagen (Spannweite: 1 bis 9 Tage).
Schwerwiegende Infektionen
Schwerwiegende Infektionen wurden bei 16 % der mit Epcoritamab behandelten Patienten beobachtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie (2,4 %), Sepsis (2,4 %), COVID-19 (1,8 %), COVID-19-Pneumonie (1,8 %), Bakteriämie (1,2 %), septischer Schock (1,2 %) und Infektion der oberen Atemwege (1,2 %). Tödlich verlaufende schwerwiegende Infektionen traten bei 4 (2,4 %) Patienten auf.
Tumorlysesyndrom (TLS)
TLS trat bei 1,8 % der Patienten auf. Bei einem Patienten trat es am 14. Tag auf und verschwand am 17. Tag. Bei zwei weiteren Patienten trat das TLS am 8. und 33. Tag auf, und beide Ereignisse waren zum Zeitpunkt des Todes noch nicht abgeschlossen; die Todesfälle waren auf ein Fortschreiten der Krankheit zurückzuführen.
Zytopenie
Eine Abnahme der Neutrophilenzahl, des Hämoglobins und der Thrombozyten trat bei 51,3 %, 61,8 % bzw. 50,3 % der Patienten auf. Eine Abnahme der Neutrophilenzahl, des Hämoglobins und der Thrombozyten des Grades 3 oder 4 trat bei 33,2 %. 13,3 % bzw. 12,8 % der Patienten auf.
CLIPPERS
Ein CLIPPERS-Ereignis des Grades 3 trat bei einem Patienten auf, der 106 Tage vor Beginn der Epcoritamab-Behandlung an CLIPPERS erkrankt war.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
PML trat bei zwei Patienten auf, davon war ein PML-Ereignis tödlich.
Immunogenität
Anti-Drug-Antikörper (ADA) wurden häufig nachgewiesen. In den Studien GCT3013-01 und GCT3013-04 betrug die Inzidenz behandlungsbedingter ADAs im empfohlenen Dosierschema mit 48 mg bei der DLBCL-Zielpopulation 2,9 % (2,9 % positiv, 2,9 % unbestimmbar und 94,3 % negativ, n = 140 auswertbare Patienten) bzw. 2,6 % (2,6 % positiv, 2,6 % unbestimmbar und 94,9 % negativ, n = 39 auswertbare Patienten). Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von ADA auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet, die Daten dazu sind jedoch noch begrenzt. Neutralisierende Antikörper wurden nicht untersucht.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.