Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AX06
Wirkungsmechanismus
Pomalidomid ist ein Derivat von Thalidomid und liegt als Racemat vor. Es besitzt sowohl immunmodulierende als auch anti-angiogenetische Eigenschaften.
Pomalidomid hemmt die Proliferation hämatopoetischer Tumorzellen und hemmt in vitro auch die Proliferation Lenalidomid-resistenter Zelllinien. Es verstärkt die T-Zell Proliferation und die NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität, hemmt die Produktion proinflammatorischer Zytokine (z.B. TNF-α und IL-6) und blockiert die Endothelzellmigration und -adhäsion.
Pomalidomid bindet direkt an das Protein Cereblon (CRBN), das Teil eines E3-Ligase-Komplexes ist, der DDB1-Protein (DNA damage-binding protein 1), Cullin 4 (CUL4) und Roc1 umfasst und die Autoubiquitinierung von CRBN innerhalb des Komplexes hemmen kann. E3-Ubiquitinligasen sind verantwortlich für die Polyubiquitinierung verschiedener Substratproteine und können teilweise die unter der Pomalidomid-Behandlung beobachteten pleiotropischen Zellwirkungen erklären.
In vitro, in Gegenwart von Pomalidomid, werden die Substratproteine Aiolos und Ikaros ubiquitiniert und anschliessend abgebaut, mit daraus resultierender direkter zytotoxischer und immunmodulatorischer Wirkung. In vivo führte die Pomalidomid-Therapie zur Abnahme des Ikaros-Spiegels bei Patienten mit rezidiviertem Lenalidomid-refraktärem multiplem Myelom.
Pharmakodynamik
Siehe Abschnitt Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (PVd)
Eine randomisierte, offene, 2-armige, multizentrische klinische Studie der Phase 3 (CC-4047-MM-007) bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (PVd) im Vergleich zu Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (Vd) bei vorbehandelten erwachsenen Patienten, welche mindestens eine vorgängige Therapie erhalten haben, von denen eine Lenalidomid enthalten haben muss.
Die Patienten im PVd-Arm erhielten 4 mg Pomalidomid oral an den Tagen 1 bis 14 eines jeden 21-tägigen Zyklus. Niedrig dosiertes Dexamethason in einer Dosis von 20 mg wurde einmal täglich an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 eines 14-tägigen Zyklus in Zyklus 1 bis einschliesslich Zyklus 8 verabreicht und anschliessend einmal pro Tag an den Tagen 1, 2, 8 und 9 eines jeden anschliessenden 21-tägigen Zyklus von Zyklus 9 an. Patienten >75 Jahre erhielten Dexamethason 10 mg nach dem gleichen Therapieplan wie jüngere Patienten. Bortezomib (1,3 mg/m2/Dosis) wurde an den Tagen 1, 4, 8 und 11 des 21-tägigen Zyklus von Zyklus 1 bis einschliesslich Zyklus 8 verabreicht und anschliessend in der gleichen Dosis an den Tagen 1 und 8 des 21-tägigen Zyklus von Zyklus 9 an. Im Vd-Arm wurden Bortezomib und Dexamethason in der gleichen Dosis und nach dem gleichen Therapieplan verabreicht wie im PVd-Arm. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt. Wenn es zur Behandlung von Toxizitätserscheinungen notwendig war, wurden die Dosen reduziert oder die Behandlung vorübergehend unterbrochen bzw. abgebrochen.
Es wurden insgesamt 559 Patienten in die Studie randomisiert: 281 in den PVd-Arm und 278 in den Vd-Arm. 54% der Patienten waren männlich bei einem medianen Alter der Gesamtpopulation von 68 Jahren (Min., Max.: 27, 89 Jahre). Ungefähr 70% der Patienten waren unter Lenalidomid refraktär (71,2% im PVd-Arm, 68,7% im Vd-Arm). Insgesamt stimmten die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale zwischen den Behandlungsarmen allgemein überein.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Das PFS war definiert als die Zeit zwischen der Randomisierung und der Krankheitsprogression oder dem Tod. Das Ansprechen wurde von einem unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des Ansprechens (IRAC, Independent Response Adjudication Committee) entsprechend den IMWG-Kriterien unter Verwendung des Intent-to-Treat-Kollektivs als primäre Analyse beurteilt. Das Gesamtüberleben war ein sekundärer Endpunkt.
Beim ITT-Kollektiv, nach einer medianen Nachbeobachtung von 15,9 Monaten, betrug die Dauer des medianen PFS 11,20 Monate (95%-KI: 9,66; 13,73) im PVd-Arm. Im Vd-Arm betrug die Dauer des medianen PFS 7,10 Monate (95%-KI: 5,88; 8,48). Das PFS war im PVd-Arm signifikant länger als im Vd-Arm: HR 0,61 (95%-KI: 0,49; 0,77) und wies auf eine 39%ige Abnahme des Risikos für eine Krankheitsprogression oder für den Tod im PVd-Arm hin.
Bei Patienten mit Baseline CrCl <45 ml/min betrug das mediane PFS 7,16 Monaten (95% KI: 1,94; 10,74) im PVd-Arm (N = 37) verglichen mit 4,44 Monaten (95% KI: 2,83; 9,49) im Vd-Arm (N = 38); HR = 1,06, 95% KI: 0,61; 1,83.
Gemäss der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (last-patient-last-visit, 13. Mai 2022; mediane Nachbeobachtung von 64,5 Monaten) waren 197/281 (70,1%) Patienten im PVd-Arm verstorben und 193/278 (69,4%) im Vd-Arm. Das mediane Gesamtüberleben aus der Kaplan-Meier-Schätzung betrug 35,6 Monate für den PVd-Arm und 31,6 Monate für den Vd-Arm; HR = 0,94, 95% KI: 0,77, 1,15, mit einer Gesamtereignis-Rate von 69,8%. Diese beobachteten Unterschiede waren statistisch nicht signifikant.
Pomalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason (Pd)
Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pomalidomid wurden eine Phase III Studie (CC-4047-MM-003) und eine Phase II Studie (CC-4047-MM-002) durchgeführt.
Die Phase II
Studie MM-002 wurde bei 221 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, welche gegenüber ihrer zuletzt erhaltenen Myelomtherapie refraktär waren und Lenalidomid und Bortezomib erhalten hatten, durchgeführt.
Pomalidomid 4 mg wurde bis zur Progredienz, entweder allein an 21/28 Tagen verabreicht oder in Kombination mit Dexamethason (40 mg wöchentlich, verabreicht an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-tägigen Zyklus).
Ca. 81% der Patienten waren gegenüber Lenalidomid, 74% gegenüber Bortezomib und 64% gegenüber Lenalidomid und Bortezomib refraktär (definiert nach den IMWG-Kriterien).
Das mediane progressionsfreie Überleben (Primärendpunkt) betrug bei Pomalidomid plus Dexamethason 16.6 Wochen und bei Pomalidomid allein 10,7 Wochen. Die Ansprechrate betrug 30,1% mit Pomalidomid plus Dexamethason gegenüber 9,3% mit Pomalidomid alleine.
Die Phase III
Die Phase III Studie (MM-003) verglich Pomalidomid plus Dexamethason-Therapie (Pom+LD-dex) mit Dexamethason allein (HD-dex) bei 455 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom welche mindestens zwei Behandlungen erhalten hatten bei denen sowohl Lenalidomid als auch Bortezomib versagt hatten und die unter der letzten Therapie progredient waren.
Das mediane PFS (Primärendpunkt) betrug im POM+LD-dex Arm 15,7 Wochen (95% KI:13,0; 20,1) und 8 Wochen (95% KI: 7,0; 9,0) im HD-dex Arm, Hazard Ratio (HR) von 0,45 (95% KI: 0,35; 0,59; p <0,001).
Das mediane Gesamtüberleben wurde im Pomalidomid Arm noch nicht erreicht. Der Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen war statistisch signifikant (Hazard Ratio von 0,53 (95% KI: 0,37; 0,74; p <0,001).