Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX31
Wirkungsmechanismus
Zolbetuximab ist ein gentechnisch hergestellter, chimärer (Maus/humanes IgG1) monoklonaler Antikörper, der gegen das Tight Junction-Molekül CLDN18.2 gerichtet ist. Nichtklinische Daten legen nahe, dass Zolbetuximab selektiv an Zelllinien bindet, die mit CLDN18.2 transfiziert sind, oder an solche, die CLDN18.2 endogen exprimieren. Zolbetuximab depletiert CLDN18.2-positive Zellen über Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC). Zytotoxische Medikamente erhöhen nachweislich die CLDN18.2-Expression auf menschlichen Krebszellen und verbessern die Zolbetuximab-induzierten ADCC- und CDC-Aktivitäten. In Maustumormodellen zeigte Zolbetuximab eine Antitumorwirkung auf CLDN18.2 exprimierende subkutan injizierte Tumoren und eine Kombination von Zolbetuximab mit Chemotherapie zeigte eine stärkere Wirkung als Zolbetuximab oder Chemotherapie allein.
Pharmakodynamik
Siehe «Pharmakokinetik» bzgl. Aussagen zu den Cmax und Cmin Werten, die aus den Dosierungsschemen resultieren.
Klinische Wirksamkeit
SPOTLIGHT (8951-CL-0301)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 wurde in einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie beurteilt, in die 565 Teilnehmende mit einem CLDN18.2-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen, nicht resektablen oder metastasierten Adenokarzinom des Magens (n = 429) oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) aufgenommen wurden. Die CLDN18.2-Positivität (definiert als ≥75% der Tumorzellen mit moderater bis starker membranöser CLDN18-Färbung) wurde durch Immunhistochemie an Gewebeproben von Magen- oder GEJ-Tumoren aller Teilnehmenden mit dem VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx-Assay in einem Zentrallabor bestimmt.
Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 (n = 283) oder Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 (n = 282). VYLOY wurde intravenös in einer Aufsättigungsdosis von 800 mg/m² (Tag 1 von Zyklus 1) verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 600 mg/m² alle 3 Wochen in Kombination mit bis zu 12 Behandlungen (4 Zyklen) mit mFOLFOX6 (Oxaliplatin 85 mg/m², Folinsäure (Leucovorin oder ein lokales Äquivalent) 400 mg/m², Fluorouracil 400 mg/m² als Bolus und Fluorouracil 2'400 mg/m² als kontinuierliche Infusion), verabreicht an Tag 1, 15 und 29 eines 42-tägigen Zyklus.
Patienten waren von der Studie ausgeschlossen, wenn sie ein komplettes oder partielles Magenauslasssyndrom, einen positiven Test auf eine Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) oder eine bekannte aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion, eine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. kongestive Herzinsuffizienz gemäss New York Heart Association Klasse III oder IV, signifikante ventrikuläre Arrhythmien in der Anamnese, ein QTc-Intervall von > 450 ms bei Männern; > 470 ms bei Frauen) oder eine Anamnese mit Metastasen des zentralen Nervensystems aufwiesen.
Die Behandlung mit VYLOY wurde so lange fortgesetzt, bis eine unabhängige Prüfkommission (IRC) eine Krankheitsprogression gemäss der Definition von RECIST V1.1 feststellte, oder bis es zu einer inakzeptablen Toxizität kam, oder eine nachfolgende Krebstherapie veranlasst wurde. Beurteilungen des Tumors wurden alle 9 Wochen bis einschliesslich Woche 54 und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss RECIST V1.1, ermittelt durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Weitere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR) gemäss RECIST V1.1, ermittelt durch eine IRC.
Unter den Patienten, die VYLOY oder Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 erhielten, betrug das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten 61 Jahre (Bereich: 20 bis 86); 62 % waren männlich; 53 % waren Weisse, 38 % waren Asiaten. Die Patienten hatten bei Baseline einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von 0 (43 %) oder 1 (57 %). Die Patienten hatten eine mittlere Körperoberfläche von 1,7 m² (Bereich: 1,1 bis 2,5). Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 56 Tage (Bereich: 2 bis 5’366).
Bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens betrug das mediane PFS (ermittelt durch ein IRC, Datenschnitt September 2022) für VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 12,2 Monate (95 %-KI: 9,3; 14,0) im Vergleich zu 8,4 Monaten (95 %-KI: 7,8; 10,3) für Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 (HR = 0,694; 95 %-KI: 0,534; 0,902).
Das mediane OS (Datenschnitt September 2022) bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens betrug für VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 20,2 Monate (95 %-KI: 17,0; 24,1) im Vergleich zu 13,8 Monaten (95 %-KI: 11,9; 16,5) für Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 (HR = 0,683; 95 %-KI: 0,529; 0,881).
Bei den 283 Patienten, die randomisiert VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 erhielten, lag die ORR (Datenschnitt September 2022) für Patienten mit Adenokarzinom des Magens bei 46,6 % (102/219) (95 %-KI: 39,8; 53,4) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 mit einer ORR von 46,2 % (97/210) (95 %-KI: 39,3; 53,2). Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) unter VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 und Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 betrug 10,0 Monate (95 %-KI: 6,6; 10,3) bzw. 7,4 Monate (95 %-KI: 6,2; 10,8).
Tabelle 5. Explorative Subgruppenanalyse für Weisse vs. Asiatische Patienten mit Adenokarzinom des Magens in SPOTLIGHT (Datenschnitt September 2022)

Eine finale Wirksamkeitsanalyse (aktualisiertes PFS, finales OS; Datenschnitt September 2023) für die Studie SPOTLIGHT zeigte bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens ein medianes PFS (ermittelt durch eine IRC) von 12,4 Monaten für VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 im Vergleich zu 8,7 Monaten für Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 (HR = 0,654; 95 %-KI: 0,508; 0,841) und ein medianes OS für VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 von 19,8 Monaten gegenüber 14,3 Monaten für Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 (HR = 0,721; 95 %-KI: 0,575; 0,905).
GLOW (8951-CL-0302)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von VYLOY in Kombination mit CAPOX wurde in einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie beurteilt, in die 507 Teilnehmende mit einem CLDN18.2-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen, nicht resektablen oder metastasierten Adenokarzinom des Magens (n = 428) oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) aufgenommen wurden. Die CLDN18.2-Positivität (definiert als ≥75% der Tumorzellen mit moderater bis starker membranöser CLDN18-Färbung) wurde durch Immunhistochemie an Gewebeproben von Magen- oder GEJ-Tumoren aller Teilnehmenden mit dem VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx-Assay in einem Zentrallabor bestimmt.
Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten VYLOY in Kombination mit CAPOX (n = 254) oder Placebo in Kombination mit CAPOX (n = 253). VYLOY wurde intravenös in einer Aufsättigungsdosis von 800 mg/m² (Tag 1 von Zyklus 1) verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 600 mg/m² alle 3 Wochen in Kombination mit bis zu 8 Behandlungen (8 Zyklen) mit CAPOX, verabreicht an Tag 1 (Oxaliplatin 130 mg/m²) und an Tag 1 bis 14 (Capecitabin 1'000 mg/m²) eines 21-tägigen Zyklus. Nach 8 Behandlungen mit Oxaliplatin konnten die Teilnehmenden die Behandlung mit VYLOY und Capecitabin nach dem Ermessen des Prüfarztes bis zur Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität fortsetzen.
Patienten waren von der Studie ausgeschlossen, wenn sie ein komplettes oder partielles Magenauslasssyndrom, einen positiven Test auf eine Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) oder eine bekannte aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion, eine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. kongestive Herzinsuffizienz gemäss New York Heart Association Klasse III oder IV, signifikante ventrikuläre Arrhythmien in der Anamnese, ein QTc-Intervall von > 450 ms bei Männern; > 470 ms bei Frauen) oder eine Anamnese mit Metastasen des zentralen Nervensystems aufwiesen.
Die Behandlung mit VYLOY wurde so lange fortgesetzt, bis eine IRC eine Krankheitsprogression gemäss der Definition von RECIST V1.1 feststellte, oder bis es zu einer inakzeptablen Toxizität kam, oder eine nachfolgende Krebstherapie veranlasst wurde. Beurteilungen des Tumors wurden alle 9 Wochen bis einschliesslich Woche 54 und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS gemäss RECIST V1.1, ermittelt durch eine IRC. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war OS. Weitere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und DOR gemäss RECIST V1.1, ermittelt durch eine IRC.
Unter den Patienten, die VYLOY oder Placebo in Kombination mit CAPOX erhielten, betrug das mediane Alter der eingeschlossenen Teilnehmenden 60 Jahre (Bereich: 21 bis 83); 62 % waren männlich; 37 % waren Weisse, 63 % waren Asiaten. Die Teilnehmenden hatten bei Baseline einen ECOG Performance Status von 0 (43 %) oder 1 (57 %). Die Teilnehmenden hatten eine mittlere Körperoberfläche von 1,7 m² (Bereich: 1,1 bis 2,3). Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 44 Tage (Bereich: 2 bis 6’010).
Bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens betrug das mediane PFS (ermittelt durch ein IRC, Datenschnitt Oktober 2022) für VYLOY in Kombination mit CAPOX 8,3 Monate (95 %-KI: 7,9; 9,4) im Vergleich zu 6,4 Monaten (95 %-KI: 6,1; 8,1) für Placebo in Kombination mit CAPOX (HR = 0,606; 95 %-KI: 0,471; 0,780).
Das mediane OS (Datenschnitt Oktober 2022) bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens betrug für VYLOY in Kombination mit CAPOX 14,5 Monate (95 %-KI: 12,3; 17,2) im Vergleich zu 12,1 Monaten (95 %-KI: 9,9; 13,7) für Placebo in Kombination mit CAPOX (HR = 0,731; 95 %-KI: 0,572; 0,934).
Bei den 254 Patienten, die randomisiert VYLOY in Kombination mit CAPOX erhielten, lag die ORR (Datenschnitt Oktober 2022) für Patienten mit Adenokarzinom des Magens bei 42,9 % (94/219) (95 %-KI: 36,3; 49,8) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit CAPOX mit einer ORR von 37,8 % (79/209) (95 %-KI: 31,2; 44,8). Die mediane DOR unter VYLOY in Kombination mit CAPOX und Placebo in Kombination mit CAPOX betrug 6,3 Monate (95 %-KI: 5,4; 8,5) bzw. 6,0 Monate (95 %-KI: 4,3; 6,2).
Tabelle 6. Explorative Subgruppenanalyse für Weisse vs. Asiatische Patienten mit Adenokarzinom des Magens in GLOW (Datenschnitt Oktober 2022)

Eine finale Wirksamkeitsanalyse bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens (aktualisiertes PFS, finales OS, Datenschnitt Januar 2024) für die Studie GLOW zeigte ein medianes PFS (ermittelt durch eine IRC) von 8,3 Monaten für VYLOY in Kombination mit CAPOX im Vergleich zu 6,4 Monaten für Placebo in Kombination mit CAPOX (HR = 0,619; 95 %-KI: 0,487; 0,787) und ein medianes OS für VYLOY in Kombination mit CAPOX von 14,3 Monaten gegenüber 11,8 Monaten für Placebo in Kombination mit CAPOX (HR = 0,715; 95 %-KI: 0,571; 0,894).