Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Zolbetuximab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 714 Teilnehmenden aus 8 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses VYLOY erhalten hatten, herangezogen wurden.
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung zeigte Zolbetuximab eine dosisproportionale Pharmakokinetik bei Dosisbereichen von 33 mg/m2 bis 1’000 mg/m2. Bei Verabreichung einer Dosis von 800/600 mg/m2 alle 3 Wochen wurde der Steady State nach 18 Wochen mit einer mittleren (SD) Cmax und AUCtau bei 425 (91) µg/ml bzw. 3’359 (1’254) Tag•µg/ml erreicht. Basierend auf Simulationsanalysen wird bei Verabreichung einer Dosis von 800/400 mg/m² alle zwei Wochen erwartet, dass der Steady State nach 16 Wochen mit einer mittleren (SD) Cmax und AUCtau bei 326 (74) µg/ml bzw. 3'349 (1'250) Tag•µg/ml erreicht wird.
Die Simulationsanalysen zeigen zudem an, dass die Verabreichung einer Dosis von 800/400 mg/m2 alle 2 Wochen in 23 % geringeren Cmax im Steady State und 10 % höheren Cmin Werten im Steady-State resultiert, verglichen mit den jeweiligen Werten nach Gabe einer Dosis von 800/600 mg/m2 alle 3 Wochen.
Das geschätzte mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen von Zolbetuximab betrug 16,4 l. Es wurde eine mittlere Akkumulation von 1,53 für AUCtau ohne erwartete Akkumulation für Cmax geschätzt.
Metabolismus
In Anbetracht der biologischen Natur des Moleküls wurde keine Studie über den Stoffwechsel von Zolbetuximab durchgeführt. Es wird erwartet, dass Zolbetuximab in kleine Peptide und Aminosäuren katabolisiert wird.
Elimination
Die geschätzte mittlere Clearance (CL) und t1/2 von Zolbetuximab betrug 0,0150 l/h bzw. 43,6 T.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Teilnehmenden mit Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) wurden keine signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Zolbetuximab bei Teilnehmenden mit leichter Leberfunktionsstörung festgestellt, gemessen anhand von Gesamtbilirubin und Aspartat-Aminotransferase (Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze und Aspartat-Aminotransferase > obere Normgrenze oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 obere Normgrenze und alle Aspartat-Aminotransferasen; n = 108). Zolbetuximab wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 x obere Normgrenze und alle Aspartat-Aminotransferasen; n = 4) und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 bis 10 x obere Normgrenze und alle Aspartat-Aminotransferasen) untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien mit Teilnehmenden mit Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) wurden bei Teilnehmenden mit leichter [Kreatinin-Clearance ≥ 60 bis < 90 ml/min; n = 298] bis mittelschwerer (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis < 60 ml/min; n = 109) Nierenfunktionsstörung basierend auf Kreatinin-Clearance nach Schätzung anhand der Cockcroft-Gault-Formel keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Zolbetuximab festgestellt. Zolbetuximab wurde nur bei einer begrenzten Anzahl Teilnehmender mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥ 15 bis < 30 ml/min; n = 1) untersucht.
Ältere Patienten
Die pharmakokinetische Analyse der Population zeigt, dass das Alter [Bereich: 22 bis 83 Jahre; 32,2 % (230/714) waren über 65 Jahre alt, 5,0 % (36/714) waren über 75 Jahre alt] keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Zolbetuximab hatte.
Ethnie und Geschlecht
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Zolbetuximab basierend auf dem Geschlecht [62,3 % männlich, 37,7 % weiblich] und Abstammung [50,1 % Weisse, 42,2 % Asiaten, 4,2 % fehlend, 2,7 % Sonstige und 0,8 % Schwarze] identifiziert.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Zolbetuximab bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.