Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EK04
Wirkungsmechanismus
Fruquintinib ist ein selektiver, niedermolekularer Tyrosinkinaseinhibitor der Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGFR) -1, -2 und -3 (IC50-Werte von33, 35 bzw. 0,5 nM) und wirkt gegen Tumore, da es die Tumorangiogenese supprimiert und die Versorgung des Tumors mit Nährstoffen und Sauerstoff unterbindet.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Kardiale Elektrophysiologie
Bei der empfohlenen Dosierung von Fruquintinib wurde keine Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) (> 20 ms) beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fruquintinib plus bestmöglicher unterstützender Behandlung (Best Supportive Care, BSC) wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie (FRESCO-2) bei Patienten mit mCRC untersucht, die zuvor eine Chemotherapie unter anderem mit Oxaliplatin oder Irinotecan erhalten hatten. Nachstehend wird die klinische Wirksamkeit von Fruquintinib in der Studie FRESCO-2 beschrieben.
FRESCO-2-Studie
Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Fruquintinib wurde weltweit in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (FRESCO-2) bei 691 Patienten mit vorbehandeltem mCRC- untersucht. Die Patienten wurden nach vorheriger Therapie (Trifluridin/Tipiracil [52,2 %] vs. Regorafenib [8,4 %] vs. Beide [39,4 %]), RAS-Mutationsstatus (Wildtyp [36,9 %] vs. Mutante [63,1 %]) und Dauer der metastasierten Erkrankung (≤18 Monate [7,2 %] vs. > 18 Monate [92,8 %]) stratifiziert. Der primäre Endpunkt war das OS. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das PFS. Weitere sekundäre Endpunkte bestanden in der tumorspezifischen objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheitskontrollrate (DCR), der Dauer des Ansprechens (DoR) und der Sicherheit.
Insgesamt wurden 691 Patienten im Verhältnis 2:1 auf eine Behandlung mit 5 mg Fruquintinib oral einmal täglich (N = 461) plus BSC oder Placebo oral einmal täglich (N = 230) (nachfolgend bezeichnet als Fruquintinib bzw. Placebo) plus BSC randomisiert, wobei ein 28tägiger Behandlungszyklus aus 21 Tagen Therapie mit anschliessender 7tägiger Therapiepause bestand.
Das mediane Alter der 691 randomisierten Patienten betrug 64 Jahre (Spanne: 25 bis 86); 47 % der Patienten waren ≥65 Jahre alt. 55,7 % der Patienten waren männlich, 80,9 % waren kaukasischer Herkunft, und der ECOG-Leistungsstatus betrug 0 (43,1 %) oder 1 (56,9 %). Ein RAS-Wildtyp Tumor wurde bei Studieneintritt von 36,9 % der Patienten berichtet. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien für metastasierende Erkrankung betrug 4 (Bereich 2 bis 16). Es hatten 82,5 % der Patienten mehr als drei vorgängige Therapielinien (72,6 % für metastasierte Erkrankung) und insgesamt 5 Patienten zwei vorgängige Therapielinien. Sechs der 9 Patienten mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Reparatur-defizienten (dMMR) Tumoren hatten zuvor eine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie erhalten.
Zusätzlich zur chemotherapeutischen Behandlung mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin oder Irinotecan hatten 96,4 % der Patienten zuvor eine Anti-VEGF-Therapie, 38,8 % zuvor eine Anti-EGFR-Therapie. Zudem hatten insgesamt 91,6 % der Patienten eine Progression auf Trifluridin/Tipiracil oder Trifluridin/Tipiracil und Regorafenib davon 52,2 % nach einer Therapie mit Trifluridin/Tipiracil, 8,4 % nach einer Therapie mit Regorafenib,39,4 % nach einer Therapie mit Trifluridin/Tipiracil und Regorafenib. Zudem haben 4,6 % Immuntherapie und 2,3 % BRAF-Hemmer erhalten.
Die Ergänzung der BSC mit Fruquintinib führte im Vergleich zu Placebo plus BSC zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) und des progressionsfreien Überlebens (PFS). Die Hazard Ratio für OS betrug 0,66 [95%-KI 0,55; 0,80], mit einem medianen OS von 7,4 Monaten bzw. 4,8 Monaten (p <0,001). Die Hazard Ratio für PFS betrug 0,32 [95%-KI 0,27; 0,39], mit einem medianen PFS von 3,7 Monaten bzw. 1,8 Monaten (p <0,001).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für FRUZAQLA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zum metastasierten kolorektalen Karzinom gewährt (siehe «Dosierung/Anwendung»).