Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Fruquintinib betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Fruquintinib (Tmax) ungefähr 2 Stunden. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe stieg die Exposition gegenüber Fruquintinib (Cmax und AUC0-24h) im Dosisbereich von 1 bis 6 mg (dem 0,2- bis 1,2-Fachen der empfohlenen Dosierung) dosisproportional an. Nach der Verabreichung von 5 mg Fruquintinib einmal täglich über 21 Tage mit 7tägiger Einnahmepause in jedem 28tägigen Zyklus bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde der Steady State von Fruquintinib nach 14 Tagen erreicht. Fruquintinib akkumuliert im Steady-State: Die mittlere AUC0-24h war viermal so gross wie nach einer Einzeldosis. Bei der empfohlenen Dosis von 5 mg FRUZAQLA betrugen der geometrische Mittelwert (%VK) der Cmax und AUC0-24h von Fruquintinib im Steady State 300 ng/ml (28 %) bzw. 5880 ng*h/ml (29 %).
Wirkung von Nahrung
Eine fettreiche Mahlzeit hatte im Vergleich zu einer nüchternen Einnahme bei gesunden Probanden keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib.
Distribution
Das scheinbare Distributionsvolumen von Fruquintinib beträgt ungefähr 48,5 l. Fruquintinib ist in vitro zu ungefähr 95 % an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Fruquintinib wird durch mehrere Enzyme metabolisiert, darunter CYP450- (CYP3A- und CYP2C-Unterfamilien) und Nicht-CYP450-Enzymsysteme. Die Invivo-Studie zu Metabolismus und Massenbilanz mit [14C]-markiertem Fruquintinib ergab, dass Fruquintinib im menschlichen Plasma überwiegend in unveränderter Form vorkommt, die für ungefähr 72 % der Gesamtexposition im Plasma verantwortlich ist, während der CYP3A4-abhängige N-Demethyl-Metabolit von Fruquintinib etwa 17 % der Gesamtexposition im Plasma ausmacht. Andere Abbauwege sind die Monooxidation an mehreren Stellen, O-Demethylierung, N-Demethylierung, O-Dechinazolinierung und Amidhydrolyse. Die Phase II-Metaboliten sind überwiegend Glucuronsäure- und Schwefelsäurekonjugate der Phase-I-Produkte.
Elimination
Die scheinbare Clearance (CL/F) von Fruquintinib im Steady State nach einmal täglicher Gabe an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren beträgt 14,8 ml/min. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Fruquintinib beträgt ungefähr 42 Stunden.
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg radioaktiv markiertem Fruquintinib an gesunde Probanden wurden ungefähr 60 % der Dosis im Urin (0,5 % der Dosis als unverändertes Fruquintinib) und 30 % der Dosis im Stuhl (5 % der Dosis als unverändertes Fruquintinib) wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Auf Basis der populationspharmakokinetischen Analysen hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung (CrCL 30 bis 89 ml/min) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib. In einer spezifischen Studie zur Pharmakokinetik bei Nierenfunktionsstörung wurden nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 5 mg oder 2 mg FRUZAQLA bei Probanden mit mittelschwerer (CrCL 30-59 ml/min, N = 8) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL 15-29 ml/min, N = 8) keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der dosisnormalisierten Exposition von Fruquintinib bei Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCL ≥90 ml/min, N = 8) beobachtet.
Leberfunktionsstörung
In Bezug auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib bei Patienten mit normaler Leberfunktion und Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ ULN mit AST über der ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN unabhängig vom AST-Wert) Leberfunktionsstörung wurden in populationspharmakokinetischen Analysen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet. In einer spezifischen Studie zur Pharmakokinetik bei Leberfunktionsstörung wurden bei Probanden mit mittelschwerer (Child-Pugh B, N = 8) Leberfunktionsstörung nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 2 mg FRUZAQLA im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion (N = 8) keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der dosisnormalisierten AUC von Fruquintinib beobachtet.
Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder ethnische Herkunft
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben, dass das Alter (18 bis 82 Jahre), Körpergewicht (48 bis 108 kg), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (asiatisch, schwarz, weiss) oder die ethnische Herkunft (hispano/lateinamerikanisch vs. nicht-hispano/lateinamerikanisch) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib hatten.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Fruquintinib bei Patienten unter 18 Jahren durchgeführt.