Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B06AC07
Wirkungsmechanismus
Garadacimab ist ein spezifischer Inhibitor von aktiviertem Faktor XII (FXII). Garadacimab ist ein neuer, vollständig humaner, rekombinanter monoklonaler Antikörper (IgG4/Lambda), der an die katalytische Domäne des aktivierten FXII (FXIIa und βFXIIa) bindet und dessen katalytische Aktivität wirksam hemmt. FXII wird als erster Faktor im Kontaktaktivierungssystem aktiviert und initiiert das Kallikrein-Kinin-System, welches zur Bildung von proinflammatorisch wirkendem Bradykinin führt. Die Hemmung von FXIIa verhindert die Aktivierung von Präkallikrein zu Kallikrein und die Bildung von Bradykinin, das in Zusammenhang mit Entzündungen und Schwellungen bei HAE-Attacken steht, und blockiert so die Ereigniskaskade, die zu einer HAE-Attacke führt.
Pharmakodynamik
Die konzentrationsabhängige Hemmung der FXIIa-vermittelten Kallikreinaktivierung wurde nach subkutaner Verabreichung von ANDEMBRY 200 mg einmal monatlich an HAE-Patienten belegt.
Klinische Wirksamkeit
Studie VANGUARD:
Die Wirksamkeit von ANDEMBRY hinsichtlich der Prävention von Attacken des hereditären Angioödems (HAE) bei Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter mit HAE vom Typ I oder II wurde im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Parallelgruppenstudie gezeigt.
Die Studie umfasste 64 erwachsene und pädiatrische Patienten (12 Jahre oder älter), die während der 3 Monate vor der Screening-Untersuchung und der anschliessenden zweimonatigen Run-in-Phase mindestens 1 HAE-Attacke/Monat erlitten hatten. Für die sechsmonatige Behandlungsphase wurden die Patienten im Verhältnis 3:2 zwei parallelen Behandlungsarmen (39 dem ANDEMBRY-Arm, 25 dem Placeboarm) zurandomisert (Garadacimab 200 mg monatlich nach einer initialen Aufsättigungsdosis von 400 mg oder ein volumengleiches Placebo). Erwachsene Patienten mussten vor Studienbeginn die Behandlung mit anderen prophylaktischen HAE-Arzneimitteln beenden. Adoleszente Patienten die eine HAE Langzeitprophylaxe erhielten, waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Alle Patienten durften während der Studie Bedarfsmedikation zur Behandlung von akuten HAE-Attacken anwenden.
Insgesamt litten 87,5 % der Patienten an HAE vom Typ I. Eine Familienanamnese mit HAE lag bei 89,1 % vor, eine Anamnese mit Larynxödem-Attacken bei 59,4 % (53,8 % ANDEMBRY und 68 % Placebo), und 32,8 % erhielten zuvor eine Prophylaxe. Während der 3 Monate vor dem Screening oder Beginn der HAE-Prophylaxe betrug die mediane (min., max.) zeitnormalisierte Anzahl von HAE-Anfällen pro Monat 2 (1, 10). Die häufigsten Lokalisationen der HAE-Anfälle waren kutan an den Extremitäten (78%) und abdominal (75%); die Lokalisation Hals/Kehlkopf/Zunge wurde in 8% berichtet. Von den 244 HAE-Anfällen in der Run-in-Phase waren 30,3 % leicht, 59,8 % mittelschwer und 9,8 % schwer. Während der Run-in-Phase der Studie konnten Attackenraten von ≥3 Attacken/Monat bei insgesamt 59,4 % der Patienten beobachtet werden.
ANDEMBRY zeigte eine statistisch signifikante Wirksamkeit gegenüber Placebo in der Intent-to-treat-(ITT-)Population (siehe Tabelle 3).
Die mittlere zeitnormalisierte Anzahl HAE-Attacken pro Monat während der 6-monatigen Behandlungsphase, der primäre Endpunkt der Studie, betrug 0,27 im ANDEMBRY-Arm und 2,01 im Placeboarm. Die mittlere Reduktion der zeitnormalisierten Attackenrate gegenüber Placebo betrug 86,5 % (median 100 %).
71.8% der mit ANDEMBRY behandelten Patienten waren während der ersten 3 Behandlungsmonate frei von Attacken vs. 8,3 % der Patienten unter Placebo. Im insgesamt 6-monatigen Behandlungszeitraum betrug der prozentuale Anteil der attackenfreien Patienten 61,5 % im ANDEMBRY-Arm im Vergleich zu keinem Patienten im Placeboarm.
Tabelle 3: Resultate der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Analyseset)

KI = Konfidenzintervall; HAE = hereditäres Angioödem; ITT = Intention-To-Treat; N = Anzahl Patienten im ITT-Analyseset; SA = Standardabweichung LS = Kleinste Quadrate (Least Squares).
a Ein Patient hatte eine Behandlungsphase von weniger als 30 Tagen und wurde deshalb nicht in die Analyse eingeschlossen
* Ein hierarchisches Testverfahren kontrolliert für das zweiseitige Alpha-Niveau von 5 %
Vier pädiatrische Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter wurden in der Studie mit ANDEMBRY behandelt. Aufgrund der kleinen Patientenzahl ist eine umfassende Beurteilung der Wirksamkeit von ANDEMBRY bei pädiatrischen Patienten nicht möglich.
Die offene VANGUARD-Verlängerungsstudie ist eine multizentrische, offene Phase-III-Studie zur Untersuchung der langfristigen Sicherheit (primäres Ziel) und Wirksamkeit von ANDEMBRY, in die insgesamt 161 Patienten eingeschlossen wurden. Die 161 Patienten kommen von: der Studie VANGUARD (n = 57), einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Parallelgruppenstudie; einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-II-Parallelarmstudie (n = 35); die restlichen Patienten (n = 69) wurden neu eingeschlossen und waren naiv in Bezug auf die Behandlung mit ANDEMBRY. Insgesamt hatten 145 (90,1 %) Patienten HAE vom Typ I. Von den 57 Probanden der VANGUARD-Studie wurden 21 mit Placebo behandelt und erhielten beim Übergang zur offenen VANGUARD-Verlängerungsstudie und der Umstellung auf ANDEMBRY (aktive Behandlung) keine Aufsättigungdosis. Die Behandlung mit einer initialen Aufsättigungsdosis gegenüber einer Behandlung ohne Aufsättigungsdosis wurde nicht untersucht. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse mit Datenschnitt vom 15. Juni 2024) betrug die mediane Expositionsdauer 27.5 Monate. Die beobachtete zeitnormalisierte Anzahl von HAE-Attacken, die Reduktion der Attackenrate und die Attackenfreiheit waren konsistent mit den Resultaten der Studie VANGUARD.
Zehn pädiatrische Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter wurden in der Studie mit ANDEMBRY behandelt. Aufgrund der kleinen Patientenzahl ist eine umfassende Beurteilung der Wirksamkeit von ANDEMBRY bei pädiatrischen Patienten nicht möglich.