Pharmakokinetik

In der Studie VANGUARD, die auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse basiert, zeigten Patienten, die einmal monatlich 200 mg Garadacimab subkutan erhielten, eine mittlere (SA) modellvorhergesagten Fläche unter der Kurve über das Dosierungsintervall hinweg im Steady-State (AUCtau,ss), eine maximale Konzentration im Steady-State (Cmax,ss) und eine minimale Konzentration im Steady-State (Cmin,ss) von 10 300 (3380) μg∙h/ml, 21,2 (6,58) μg/ml bzw. 9,30 (3,73) μg/ml. Die Steady-State-Exposition von Garadacimab wurde nach der initialen subkutanen Verabreichung der Aufsättigungsdosis von 400 mg (2 Dosen zu je 200 mg) erreicht.
Absorption
Nach subkutaner Anwendung beträgt die Zeit bis zur maximalen Konzentration etwa 6 Tage. Die Stelle der subkutanen Injektion (Oberschenkel, Arm oder Abdomen) hatte keinen Einfluss auf die Absorption von Garadacimab. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Garadacimab bei HAE-Patienten betrug 39,5 % auf Basis der pharmakokinetischen Populationsanalyse.
Distribution
Das mittlere (SA) apparente Verteilungsvolumen von Garadacimab bei Patienten mit HAE beträgt 7,42 Liter (4,20). Garadacimab ist ein monoklonaler Antikörper und es wird nicht davon ausgegangen, dass er an Plasmaproteine bindet.
Metabolismus
Ähnlich wie bei anderen monoklonalen Antikörpern ist auch bei Garadacimab davon auszugehen, dass der Abbau durch enzymatische Proteolyse in kleine Peptide und Aminosäuren erfolgt. Aus diesem Grund wurden keine spezifischen Metabolismus-Studien mit Garadacimab durchgeführt.
Elimination
Garadacimab hat eine mittlere (SA) apparente Clearance von 0,0217 l/h (0,00793) und eine terminale Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 19 Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war, nach Bereinigung um das Körpergewicht (43,3 – 153 kg), kein Einfluss von Geschlecht, Alter (12 Jahre bis 73 Jahre) oder ethnische Zugehörigkeit auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Garadacimab ersichtlich.
Zwar wurde das Körpergewicht als wichtige Kovariate zur Beschreibung der Variabilität der Clearance und des Verteilungsvolumens identifiziert, der Unterschied ist jedoch nicht klinisch relevant und es werden keine Dosisanpassungen empfohlen.
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Da monoklonale IgG-Antikörper hauptsächlich über den intrazellulären Stoffabbau eliminiert werden, ist nicht davon auszugehen, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung Einfluss auf die Clearance von Garadacimab hat.
Dementsprechend hatte in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate: ≥90 ml/min/1,73m2 [normal, N = 145], 60 bis < 90 ml/min/1,73m2 [mild, N = 26] und 30 bis < 60 ml/min/1,73m2 [moderat, N = 2]) und Leberfunktionsstörungen (indirekt bewertet anhand der Alanin-Aminotransferase- und Gesamtbilirubin; normal, N = 246, leicht, N = 15; schwer, N = 1) keine Auswirkung auf die PK von Garadacimab.