Pharmakokinetik

Absorption
Die orale Verabreichung führt nach etwa 5 Stunden zu maximalen Plasmakonzentrationen (Tmax = 5,5±1,9 Stunden; Bereich 4,0 bis 8,8 Stunden). Die durchschnittliche orale Bioverfügbarkeit beträgt 51 % (Fabs = 0,51 ± 0,05; Bereich 0,46 bis 0,59).
Distribution
Das nach intravenöser Verabreichung ermittelte scheinbare Verteilungsvolumen (V )dss betrug 1633±268 l; Bereich 1460 bis 2030 (21 ± 4 l/kg). Die Bindung an Plasmaproteine beträgt etwa 93 %. Nortriptylin passiert die Plazentaschranke.
Metabolismus Métabolisme
Der Metabolismus von Nortriptylin erfolgt durch Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von einer Konjugation mit Glucuronsäure. Der Metabolismus unterliegt einem genetischen Polymorphismus (CYP2D6).
Der wichtigste aktive Metabolit ist 10-Hydroxynortriptylin, das in einer cis- und einer trans-Form vorkommt, wobei die trans-Form im Körper dominiert. In gewissem Umfang wird auch N- Demethylnortriptylin gebildet. Die Metaboliten haben das gleiche Profil wie Nortriptylin, sind aber etwas schwächer. Die trans 10- Hydroxynortriptylin-Form ist stärker als die CIS-Form. Im Plasma dominiert das gesamte 10-Hydroxynortriptylin, wobei die meisten Metaboliten konjugiert werden.
Elimination Élimination
Die Eliminationshalbwertszeit (T½ß) von Nortriptylin nach peroraler Verabreichung beträgt etwa 26 Stunden (25,5 ± 7,9 Stunden; Bereich 16 bis 38 Stunden). Die durchschnittliche systemische
Clearance (Cls ) betrug 30,6 ± 6,9 l/Stunde; Bereich 18,6 - 39,6 l/Stunde.
Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Urin. Die renale Elimination von unverändertem Nortriptylin ist unbedeutend (ca. 2 %).
Bei stillenden Müttern wird Nortriptylin in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Das Verhältnis der Milchkonzentration zur Plasmakonzentration bei Frauen beträgt 1:2. Im Durchschnitt
entspricht die geschätzte tägliche Exposition des Kindes 2 % der Nortriptylin-Dosis in Bezug auf das Gewicht der Mutter (in mg/kg).
Bei den meisten Patienten werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Nortriptylin innerhalb einer Woche erreicht.
Kinetik spezieller
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sind aufgrund einer geringeren Stoffwechselrate längere Halbwertszeiten und niedrigere Werte für die orale Clearance (Clo) zu beobachten.
Verminderte Leberfunktion
Leberfunktionsstörungen ab einem gewissen Schweregrad können zu einer verringerten Leberextraktion führen, was höhere Plasmaspiegel zur Folge hat.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Kinetik wird nicht durch Niereninsuffizienz beeinflusst.
Polymorphismus
Der Stoffwechsel unterliegt einem genetischen Polymorphismus (CYP2D6).
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die therapeutische Plasmakonzentration bei endogener Depression liegt bei 50-140 ng/ml (~ 190-530 nmol/l). Bei Frauen mit verlängertem QRS-Komplex oder AV-Block sind Werte über 170-200 ng/ml mit einem erhöhten Risiko für eine Störung der Erregungsleitung des Herzens verbunden.